一种对甲苯磺酸奥马环素的制备方法与流程

本发明涉及药物化学领域，具体的是一种合成对甲苯磺酸奥马环素的方法。

背景技术：

1、

2、奥马环素特异性地结合细菌核糖体30s亚基的a位点，抑制氨酰基-trna与该位点正常结合，致肽链延伸终止，阻断蛋白质的合成从而产生抑菌作用。奥马环素作用于金葡菌、肺炎链球菌、肠球菌、大肠埃希菌的抗生素后效应（pae），优于利奈唑胺，与替加环素类似。

3、注射用甲苯磺酸奥马环素，商品名为纽再乐，其化学结构式为：

4、

5、国内外有文献和专利报道苯磺酸奥马环素有多种的制备方法，较为典型的方法如下：

6、现有技术1专利us7553828报道的合成路线如下：

7、

8、现有技术2专利wo2023047323报道的合成路线如下：

9、

10、现有技术3专利us2008005452报道的合成路线如下：

11、

12、现有技术1、2、3是以米诺环素为起始物料，n-羟甲基邻苯二甲酸亚胺为试剂，经过脱保护，胺化还原，成盐。第一步反应用了不同的酸，酸的不同会导致2取代和3取代氨甲基的四环素，脱保护得到中间体2，中间体2经过在氢气条件下胺化还原得到奥马环素游离碱，需要经过液相色谱纯化，收集液经过浓缩处理，ph调节，萃取后得到纯度较高的中间体3，最后成对甲苯磺酸盐得到目标产物。中间3都需要过制备液相进行纯化，放大繁琐，工业化成本较大。

13、现有技术4 cn101784517( wo2009009042)

14、。

15、现有技术4使用米诺环素作为起始物料和n-碘琥珀酰亚胺制备奥马环素，在使用乙酸钯与一氧化碳甲酰化后得到9-碘米诺环素，得到9-甲酰基米诺环素。第三步使用新戊胺对甲酰基进行还原胺化。

16、该路线用醋酸钯，通入一氧化碳偶合，三乙基甲硅烷还原，在9位引入甲酰基，该方法放大反应成本高，操作繁琐，条件苛刻。该专利报道收率较技术1、2、3有一定提高，但是得到相同质量目标产物，没有成本优势。

技术实现思路

1、本发明的目的在于对奥马环素现有制备技术的不足，提供一种工艺简单、收率高、获得产品纯度高，不需要过柱纯化，适用工业化大生产的方法。

2、为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下技术方案：

3、本发明以市售的盐酸米诺环素为起始原料，制备奥马环素，其路线如下：

4、

5、1）步骤1 碘代的反应式如下：

6、。

7、其中，步骤1所用的酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸中的一种或多种；

8、其中，所述的酸的用量为盐酸米诺环素质量的5-10倍；

9、其中，步骤1将盐酸米诺环素溶于酸中，置于室温搅拌溶清，加入n-碘代琥珀酰亚胺，在室温条件下反应2～5h，盐酸米诺环素与n-碘代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.0～2.0（优选1:1.1～1.3）。

10、步骤2 的反应式如下：

11、。

12、其中，步骤2所述的甲醛为三聚甲醛；

13、其中，步骤2所述的溶剂i为四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜中的一种或多种；

14、其中，所述的金属盐为二氯化铬、二氯化锌、二氯化钛中的一种或多种；

15、其中，步骤2将9-碘代米诺环素溶于溶剂i中，室温搅拌，加入催化剂金属盐，加入多聚甲醛，反应5～7h；

16、其中，催化剂加入量为9-碘代米诺环素质量的10%～30%（优选10%～20%），甲醛用量与9-碘代米诺环素摩尔比为1:2.0～4.0（优选1:2.0～3.0）。

17、步骤3的反应式如下：

18、。

19、其中，步骤3所述的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、dbu中的一种或多种；

20、其中，步骤3所述的溶剂ii为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺中的一种或多种；

21、其中，步骤3将9-羟甲基米诺环素溶于溶剂ii中，10～15℃条件下搅拌，加入碱，反应3～5h；

22、其中，碱加入量与9-羟甲基米诺环素摩尔比为1:1.0～2.0（优选1:1.0～1.5）。

23、其中，对甲苯磺酰氯的加入量与9-羟甲基米诺环素摩尔比为1:1.0～2.0（优选1:1.0～1.3）。

24、步骤4的反应式如下：

25、。

26、其中，步骤4所述的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、dbu中的一种或多种；

27、其中，步骤4所述的溶剂iii为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种；

28、其中，步骤4将9-对甲苯磺酸甲基酯米诺环素溶于溶剂iii中，30～35℃条件下搅拌，加入碱，加入特戊胺，反应5～8h；

29、其中，碱加入量与9-对甲苯磺酸甲基酯米诺环素摩尔比为1:3.0～5.0（优选1:3.0～4.0）；

30、其中，特戊胺加入量与9-对甲苯磺酸甲基酯米诺环素摩尔比为1:1.5～3.0（优选1:1.5～2.5）。

31、步骤5的反应式如下：

32、。

33、其中，步骤5所述的溶剂iv为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种或多种；

34、其中，步骤5将奥马环素游离碱溶于溶剂iv中，滴加对甲苯磺酸（溶于丙酮），在10～15℃条件下搅拌，反应1～2h；

35、其中，对甲苯磺酸加入量与奥马环素游离碱摩尔比为1:0.9～1.5（优选1:0.9～1.2。

36、本发明步骤较短，操作方便，利于大生产。

37、本发明制备过程中条件温和，避免使高压釜加氢等反应，工艺杂质产生较少，以及加氢还原等有关杂质，不需要过柱纯化，制备得到的对甲苯磺酸奥马环素粗品纯度＞98%。

38、本发明的有益效果：本发明提供了一种对甲苯磺酸奥马环素的制备方法，与现有工艺技术相比，具有绿色环保，原料易得，操作简单，收率较高，产生杂质少，产品纯度高等特点，精制后制备得到的对甲苯磺酸奥马环素纯度＞99.3%。

技术特征：

1.一种对甲苯磺酸奥马环素的制备方法，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的制备方法，步骤1反应式如下：

3.如权利要求1所述的制备方法，步骤2反应式如下：

4.如权利要求1所述的制备方法，步骤3反应式如下：

5.如权利要求1所述的制备方法，步骤4反应式如下：

6.如权利要求1所述的制备方法，步骤5反应式如下：

技术总结本发明属于医药合成领域，具体为公开了一种对甲苯磺酸奥马环素的制备方法。本发明以盐酸米诺环素为起始物料与碘代试剂进行碘代反应得到9‑碘代米诺环素，在催化剂条件下与甲醛进行反应得到9‑羟基米诺环素，然后用对甲苯磺酰氯进行缩合反应得到9‑对甲苯磺酸甲基酯米诺环素，再用特戊胺进行胺解反应得到奥马环素游离碱，最后与对甲苯磺酸成盐得到目标产物对甲苯磺酸奥马环素。本发明与现有文献报道的方法比较，反应条件简单，产生的工艺杂质较少，质量控制较好，原料简单易得，大生产成本低，利于工业化大生产。技术研发人员：翁明君,杨静,周莲受保护的技术使用者：重庆圣华曦药业股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29