一种长效Κ阿片受体激动剂的制作方法

本发明涉及一种长效κ阿片受体激动剂及其用途。

背景技术：

1、阿片类药物主要通过与己知的三种经典阿片受体µ，δ和κ相互结合而发挥生理作用。这三种受体都是g蛋白偶联受体家族的一员，主要分布在中枢神经系统，同时也存在于很多外周组织中。

2、其中最为经典的药物属吗啡，其主要通过µ阿片受体的作用发挥镇痛效果，临床常用的镇痛药物还包含其他µ阿片受体药物，如以二氢吗啡酮、芬太尼为代表的传统类阿片药物。然而µ阿片受体类药物在长期使用后会产生多种副作用，例如耐受、依赖和呼吸抑制以及对胃肠运动的影响等，这不仅增加了治疗费用，更影响了患者康复周期。而一些非阿片类注射剂，如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药，由于其镇痛效果差，限制了其使用范围和剂量；此外也有一定的副作用，如对乙酰氨基酚增加肝脏毒性，非甾体抗炎药导致各种胃肠道疾病。

3、研究发现使用κ阿片受体激动剂，可以将κ阿片受体作为干预的靶标以治疗疼痛和预防种类繁多的疾病和病况。如用于治疗痛觉增敏在内的疼痛，在眼部紊乱和眼部疼痛中的应用，在治疗尿毒症和阿片引起的瘙痒的应用等。

4、difelikefalin一种κ阿片受体激动剂，选择性靶向外周κ阿片受体来缓解瘙痒和用于术后镇痛，已经进入三期临床试验阶段，由于difelikefalin在体内半衰期短，患者需要每天皮下给药，患者顺应性差。本发明的目的就是为患者提供长效的κ阿片受体激动剂，减少给药频率，提高患者用药顺应性。

技术实现思路

1、本发明提供了一种长效κ阿片受体激动剂及其用途。

2、为实现上述目的，本发明首先提供了一种结构ⅰ中的所示的化合物，该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物：

3、d-phe-aa1-aa2-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酸-aa3-aa4(r)-aa5

4、结构式ⅰ

5、结构式ⅰ中的aa1为d-tyr(me)，或为d-tyr(et)，或为d-tyr(ipr)，或为d-phe(2-f)，或为d-phe(4-f)，或为d-phe(2-cl)，或为d-phe(4-cl)，或为d-phe(2-br)，或为d-phe(4-br)，或为d-phe(2-i)，或为d-phe(4-i)，或为d-phe(4-me)，或为d-phe(4-et) ，或为d-phe(4-ipr) ，或为d-phe(4-nh2) ，或为d-phe(4-nhch3) ，或为d-phe(4-nhch2ch3) ，或为d-phe(4-nhch(ch3)2) ，或为d-phe(4-n(ch3)2) ，或为d-phe(4-n(ch3) ch2ch3)；

6、结构式ⅰ中的aa2为d-leu，或为d-环丙基丙氨酸；

7、结构式ⅰ中的aa3为(pegm1(ch2)m2co)m3-，或为(aa6)m1，或为不存在，其中：

8、m1为1至10的整数；

9、m2为1至5的整数；

10、m3为1至5的整数；

11、结构式ⅰ中的aa6为gly，或为d型或l型的ala，或为d型或l型的leu，或为d型或l型的phe，或为d型或l型的ser，或为d型或l型的thr，或为d型或l型的tyr，或为d型或l型的asp，或为d型或l型的glu，或为d型或l型的gln，或为d型或l型的lys，或为d型或l型的arg，或为d型或l型的his；

12、结构式ⅰ中的aa4为(aa7)n，或为不存在，其中：

13、n为1至10的整数；

14、结构式ⅰ中aa7为d型或l型的lys，或为d型或l型的dap，或为d型或l型的dab，或为d型或l型的orn，或为d型或l型的dah，或为d型或l型的dao；

15、结构式ⅰ中的aa5为oh，或为nh2；

16、结构式ⅰ中的r为ho2c(ch2)n1co-(aa8)n2-(pegn3(ch2)n4co)n5-，或为ho2c(ch2)n1co-(aa8)n2-(aa9)n6-，其中：

17、n1为10至20的整数;

18、n2为1至5的整数;

19、n3为1至30的整数;

20、n4为1至5的整数;

21、n5为1至5的整数;

22、n6为1至10的整数;

23、结构式ⅰ中的aa8为γglu，或为εlys，或为β-ala，或为γ-氨基丁酸，或为5-ava；

24、结构式ⅰ中的aa9为ala，或为gly，或为leu，或为phe，或为ser，或为thr，或为tyr，或为asp，或为glu，或为gln，或为lys，或为d-lys，或为arg，或为his。

25、本发明所述的长效κ阿片受体激动剂，包含所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。

26、本发明还提供了包括根据本发明化合物的药物组合物，以及提供了本发明化合物的药物组合物用于制备治疗疾病的药物用途。

27、进一步地，所述药物组合物用于缓解中度至重度瘙痒和用于术后镇痛。

28、本发明所涉及到的更多内容在以下有详细描述，或者有些也可以在本发明的实施例中体会。

29、除非另有所指，本文中所用来表示不同成分的数量、反应条件，在任意情况下都可解读为“大致的”、“大约的”意思。相应的，除有明确的特指外，在下述以及权利要求中所引用的数字参数都是大致的参数，在各自的实验条件下由于标准误差的不同，有可能会得到不同的数字参数。

30、本文中，当一个化合物的化学结构式和化学名称有分歧或疑义时，以化学结构式确切定义此化合物。本文所描述的化合物有可能含有一个或多个手性中心，和/或者双键以及诸如此类的结构，也可能存在立体异构体，包括双键的异构体（比如几何异构体）、旋光对映异构体或者非对映异构体。相应的，在本文描述范围内的任意化学结构，无论是部分或整体结构中含有上述类似结构，都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构体，其中也包括了单纯的任一种立体异构体（如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或者单纯的非对映异构体）以及这些异构体的任意一种混合物。这些消旋异构体和立体异构体的混合物由本领域技术人员利用不停的分离技术或手性分子合成的方法也可进一步被拆分成其组成成分的对映异构体或立体异构体。

31、结构式ⅰ的化合物包含了，但并不仅限于，这些化合物的光学异构体、消旋体和/或其他的混合物。上述情况下，其中单一的对映异构体或非对映异构体，如有旋光的异构体，可以用不对称合成的方法或消旋体拆分的方法获得。消旋体的拆分可用不同的方法实现，如常规的用助拆分的试剂重结晶，或用色谱方法。另外，结构式ⅰ的化合物也包含了带双键的顺式和/或反式的异构体。

32、本发明所述化合物包含但不限于，结构式ⅰ所示化合物以及他们所有的在药学上可用的不同形式。这些化合物的药学上可用的不同形式包括各种可药用的盐、溶剂化物、络合物、螯合物、非共价的复合物、基于上述物质基础上的药物前体和上述这些形式的任意混合物。