连续流微反应器合成缬沙坦中间体的方法与流程

本发明涉及化合物的合成领域，具体涉及一种用连续流微反应器合成缬沙坦中间体的方法。

背景技术：

1、缬沙坦(valsartan)是一种血管紧张素ii(angiotensin ii)ap1受体拮抗剂，它是继钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ace1)之后又一新型抗高血压药。由于其副作用小，作用机制独特，耐受性好，服用方便，大有可能取代前两类药物而成为本世纪抗高血压药方面的首选药物。其化学结构式如下式所示：

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3、缬沙坦分子中的药效基团为联苯四氮唑，在商业化产品的生产中，该四氮唑环最普遍的构建策略就是采用氰基联苯化物与叠氮化物高温下合成，其通用的商业化生产路线表示如下：

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5、在上述缬沙坦的合成路线中，四氮唑成环必须要用到叠氮化钠、叠氮化钾或tmsn3等叠氮化物，且为了提高转化率叠氮化物都是过量的，反应结束后对叠氮化物进行淬灭，产生叠氮酸，同时含叠氮化物的物料在转移过程中与含铜或其他过渡金属材质的材料接触时，很容易发生爆炸，因此，为保证操作过程的安全性，必须对工艺残存的叠氮化物进行淬灭处理，产生大量废水等。

6、连续流反应技术是依据在高压恒流泵推动下进行反复撞击的原理进行反应，原料转化率提升20％以上，副反应杂质减少30％以上，反应时间缩短为釜式的1.3％，消除了反应过程中的放大效应，实现化学反应全智能，全自动生产，适用于大规模化学品连续化生产。与常规的釜式反应相比较，微反应器具有非常大的优越性，具有安全性高、反应过程连续可控、体积小、消耗低、环境友好的特点。

7、本发明开发了一套连续流微反应器，并将连续流微反应技术应用于缬沙坦中间体的制备工艺中，以解决过程中的原料转化率不高、危险性大和造成环境污染等问题。

技术实现思路

1、针对上述缬沙坦中间体釜式反应的合成方法，其存在原料转化率不高、危险性大、副产物多和造成环境污染等的技术问题，本发明提供一种缬沙坦中间体的连续流微反应合成方法，通过使用连续流工艺，较使用传统釜式反应器的间歇式工艺，该方法具有收率高、操作安全性好，后处理废水少、能耗及人工成本低，产能提升的特点。

2、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明提供一种连续流微反应器合成缬沙坦中间体的方法，包括：用计量泵分别将化合物2的甲苯溶液和叠氮化物、催化剂的溶液泵入微反应器中，反应完全后，料液进入后处理系统，得到缬沙坦中间体，即化合物1，

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5、其中，所述叠氮化物选自叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮磷酸二苯酯和tmsn3中的至少一种。

6、所述催化剂选自三氟甲磺酸锌、三氟乙磺酸锌、无水alcl3、sncl4和sncl2中的至少一种。在一些实施方式中，所述催化剂为三氟甲磺酸锌，有利于反应的进行。

7、在一些实施方式中，所述叠氮化物、催化剂的溶液为叠氮化物、催化剂的水溶液。

8、所述微反应器中的流量为1ml/min～50ml/min。

9、所述微反应器中计量泵中化合物2的甲苯溶液和叠氮化物、催化剂的溶液的流速比为3:1至6:1。

10、所述微反应器中叠氮化物与化合物2的摩尔比为1：1至3：1。

11、所述微反应器中催化剂与化合物2的摩尔比为0.2：1至3：1。

12、所述微反应器中的反应温度为50℃-90℃。在一些实施例中，所述微反应器中的反应温度为60℃至85℃。

13、所述微反应器中反应停留时间为10秒至30min。在一些实施例中，所述微反应器中反应停留时间为2min至10min。

14、所述缬沙坦中间体化合物1的合成方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述缬沙坦中间体化合物1的合成方法，后处理包括：反应完后，淬灭，萃取，洗涤，干燥，去除溶剂，蒸馏得到化合物1。

15、在一些实施方式中，一种缬沙坦中间体化合物a的合成方法，包括：用计量泵分别将化合物2的甲苯溶液和叠氮化物、三氟甲磺酸锌的水溶液以按流速1:3至1:6泵入微反应器中，设置微反应器的反应温度为60℃-80℃，停留时间为2min至10min，反应完全后，料液进入后处理系统，得到缬沙坦中间体，即化合物1；其中，所述的后处理包括：加入乙酸乙酯，萃取，去除溶剂，干燥，得到缬沙坦中间体化合物1。

16、本发明的技术方案采用连续流微反应器的合成方法，与传统的釜式反应相比，其转化率由73％提高到92％，避免了叠氮化反应剧烈易爆的危险，由于反应手性中心的存在，采用本发明的技术方案后，异构体杂质也由10％降低至3.0％，并且后处理酸性废水显著减少。

17、在本发明的技术方案中，创造性地采用连续流微反应器并采用改进方法合成缬沙坦中间体化合物1，通过考察物料摩尔比、反应停留时间、反应温度、催化剂种类等因素对收率和纯度的影响，确定了最佳工艺条件，优化后的工艺具有原料转化率高、操作危险性降低、安全性好、三废减少，能耗及人工成本低，产能提升的特点。

18、综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：

19、1、本发明提供的一种连续流微反应器合成缬沙坦中间体化合物1的方法，采用连续流微反应器，与传统釜式反应相比，提高了反应物的转化率，消除反应副产物减少，避免了易爆的危险，后处理废水减少。同时，连续流微反应器由于相对密闭的反应系统以及高效的传质传热交换性能，能够满足该工艺基于环保安全和工艺参数稳定的较高要求。

20、2、本发明提供的一种连续流微反应器合成缬沙坦中间体化合物1的方法，通过考察流速比、反应停留时间、反应温度、催化剂种类等因素对收率和纯度的影响，确定了最佳工艺条件，具有收率高、后处理废水少、能耗及人工成本低，项目总成本低，产能提升的特点。

21、在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

22、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

23、本发明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”和“式a”的表述，表示的是同一个化合物。

24、本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂。