抗分枝杆菌杂环酰胺的制作方法

本公开涉及可用于治疗由分枝杆菌(诸如非结核分枝杆菌和结核分枝杆菌)引起的感染的新型杂环酰胺化合物。本公开还涉及用于制备所述新型化合物的方法和包含所述可用于治疗分枝杆菌感染的新型化合物的药物组合物。

背景技术：

1、分枝杆菌仍然是重要的，在世界范围内通常是耐药的人病原体，包括结核分枝杆菌(m.tuberculosis)和历史上较少鉴别到的非结核分枝杆菌(ntm)。肺部ntm疾病在美国从2010年的86,000个病例稳定增加到2014年的预计181,000个病例，相关的直接医疗费用为17亿美元(strollo，s.e.等人，ann am thorac soc 12，1458-1464，2015)。导致易感性增加的潜在肺部病症包括支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病和囊性纤维化病(marras，t.k.等人，clin chest med 23，553-567，2002；de groote，m.a.等人，clin infect dis 42，1756-1763.2006；adjemian，j.等人，am j respir crit care med 185，881-886，2012；skolnik，k.等人，curr treat options infect dis 8，259-274，2016；cavalli，z.等人，j cystfibros 16，579-584，2017)。其他风险因素是涉及il-12、tnfα或ifn-γ途径异常的原发性免疫缺陷(lake，m.a.等人，bmc med 14，54，2016)、由于hiv感染引起的免疫能力降低(vinnard，c.等人，ann am thorac soc 13，1951-1955，2016)或免疫抑制药物(winthrop，k.l.等人，ann rheum dis 72，37-42，2013)。流行病学还反映了人口统计学风险因素，诸如年龄＞60岁和女性性别((prevots，d．r.等人，am j respir crit care med 182，970-976，2010；lake，m．a.等人，bmc med 14，54，2016)。结核病(tb)仍然是持续的全球公共卫生威胁，全世界有超过20亿人携带该感染。结核分枝杆菌(mtb)细菌可以保持潜伏持续延长的时间；尽管如此，庞大的潜伏感染库推动了患有活动性疾病的人群的不断增长，2016年总计有预计1,040万新tb病例和170万死亡病例(who，2017)。绝大多数tb病例发生在30个高负担国家(who，2017)。在美国，2016年总共报告了9,287例新tb病例(schmit，k.tuberculosis-united states.prevention morbidity and mortality weekly report 66，289-294，2017)。从1999年至2014年，在美国，tb相关死亡率下降了50％以上，2014年降至1,021例死亡，相当于每1,000,000人-年3.3例tb相关死亡(vinnard，c.等人，ann am thorac soc 13，1951-1955，2016)。相反，在该时间段期间，ntm相关死亡基本保持不变，死亡率为每1,000,000人-年2.3例ntm相关死亡。在一些国家，ntm感染的流行率现已超过tb(low，j.l.等人，front microbiol 8，1539，2016)。值得注意的是，致命性ntm感染的流行病学正在发生变化，hiv感染者的病例减少，老年白人妇女的死亡增加(vinnard，c.等人，ann am thoracsoc 13，1951-1955，2016)。

2、分枝杆菌病原体固有地对许多抗生素有耐药性，并且构成了巨大的人类健康问题，且对全世界的疾病控制构成主要威胁(fonseca，j.d.等人，int j infect dis 32，94-100，2015)。结核分枝杆菌中的抗生素耐药性机制是相当容易理解的，并且包括1)通过细胞壁的低通透性产生的固有耐药性、通过染色体突变的获得耐药性、基于靶标改变的特定耐药性机制，2)靶标模拟，或通过其修饰、降解或外排对药物的直接影响，以及3)由于响应于代谢或生理变化(其可导致存留)的表观遗传学而引起的表型耐受性(nguyen，l.(2016).arch toxicol 90，1585-1604.；gold，b.等人，microbiol spectr 5，2017；jansen，r.s.等人，trends pharmacol sci 38，393-405，2017)。持续的选择性压力导致见于多抗药性(mdr)、广泛抗药性(xdr)以及最终完全抗药性(tdr)结核分枝杆菌的对一线和二线药物的累积耐药性(dorman，s.e.等人，nat med 13，295-298，2007；udwadia，z.f.thorax 67，286-288，2012)。感染xdr结核分枝杆菌菌株使全球tb控制规划处于危险之中。xdr-tb病例确实在美国发生，并且与每例估计平均费用为483,000美元相关，且xdr-tb死亡率令人回想起前抗生素时代时的死亡率(cdc，2009)。

3、尽管开发用于治疗mtb感染的治疗剂通常缺乏针对ntm的活性，但通过筛选针对ntm的tb活性化合物库(其确实导致高的命中率)，仍然是启动新的ntm药物发现项目的有吸引力的方法(low，j.l.等人，front microbiol 8，1539，2016)。在较老的药物中，已经提出了氯法齐明在ntm治疗方案中的潜在作用，因为该药剂显示出杀菌活性和与阿米卡星或克拉霉素(二者是治疗ntm感染的常用抗生素)的协同作用(ferro，b.w.等人，antimicrobagents chemother，60，1097-1105，2016)。ntm治疗方案因物种而异，特别是在快速生长菌(rgm)(包含脓肿分枝杆菌(m.abscessus，mabs)复合群(脓肿分枝杆菌脓肿亚种、博莱亚种(bollett)和马赛亚种(massiliensis))、龟分枝杆菌(m.chelonae)、偶发分枝杆菌(m.fortuitum)等)和慢速生长菌(由以下代表：鸟分枝杆菌(m.avium)、胞内分枝杆菌(m.intracellurare)和奇美拉分枝杆菌(m.chimaera)(鸟分枝杆菌复合群或mac))之间。通常，药物治疗时间长，成本高，并且通常与药物相关毒性和不良预后相关(van ingen，j.等人，drug resist updat 15，149-161，2012；kasperbauer，s.h.等人，semin respir critcare med 29，569-576，2015)。针对ntm的治疗选择有严格限制，这促使提出开发新型抗分枝杆菌药剂的提议。脓肿分枝杆菌复合群尤其是一种新兴的ntm感染，对于其的有效治疗通常难以获得，麻烦且昂贵(ballarino，g.j.等人，respir med 103，1448-1455，2009；griffith，2010；griffith，d.e.(2007).curr opin infect dis 20，198-203.；leber，a.等人，eur respir j 37，1158-1165，2011)。mabs感染的治疗通常包括与口服大环内酯(诸如克拉霉素或阿奇霉素)联合使用的1-2种胃肠外药剂，诸如阿米卡星、头孢西丁、亚胺培南或替吉环素(kasperbauer，s.h.等人，clin chest med 36，67-78，2015)。不幸的是，最近的监测显示，仅16％的mabs菌株对克拉霉素敏感，而24％有耐药性，且59％表达出erm诱导型大环内酯耐药性(lee，m.等人，n engl j med 367，1508-1518，2012)。因此，并不奇怪的是，mabs感染的总体临床和微生物治愈率仅为41％(diel，r.等人，chest 152，120-142，2017)。

4、ntm感染的获得是通过环境来源发生的(falkinham，j.o.j appl microbiol 107，356-367，2009)，尽管脓肿分枝杆菌马赛亚种的人对人传播已在囊性纤维化病患者中进行了描述(bryant，j.m等人，science 354，751-757，2016)。由于污染的设备或供水管线，在医院中已发生了ntm的流行(aitken，m.l.等人，am j respir crit care med 185，231-232，2012；d′antonio，s.等人，int j mycobacteriol5，244-247，2016)。巴西的一次大规模皮肤和软组织感染暴发是由被对用于消毒的2％戊二醛有耐药性的脓肿分枝杆菌马赛亚种菌株污染的腹腔镜引起的(lorena，n.s.等人，rev col bras cir 36，266-267，2009；duarte，r.s.等人，j clin microbiol 47，2149-2155，2010)。也已报道了与医疗操作无关的rgm感染暴发，包括娱乐水中的mabs(dytoc，m.t.等人，diagn microbiol infect dis 53，39-45，2005)、饮用水中的戈登分枝杆菌(m.gordonae)(lalande，v.等人，j hosp infect 48，76-79，2001)或被龟分支杆菌污染的纹身油墨(kennedy，b.s.等人，nengl j med 367，1020-1024，2012)引起的流行病。

技术实现思路

1、现已发现，取代的杂环酰胺化合物可用于治疗分枝杆菌感染。本发明涉及这些抗分枝杆菌化合物及其盐，包含这些化合物的药物组合物及其在治疗分枝杆菌感染(包括耐药性分枝杆菌感染)中的使用方法。

2、在一个方面中，本发明提供式(i)的化合物：

3、

4、其中：

5、x选自c或n，

6、y选自n、o或s，

7、n＝1-6

8、r1、r2、r3、r4独立地选自h、卤素、小烷基(c1-c6)、小烷氧基(c1-c6)、卤代小烷基(c1-c6)、卤代小烷氧基(c1-c6)、羧酸酯等，

9、当x为碳时，r5选自h、烷基、卤素和氰基；当x为n时，r5不存在，

10、当y为n时，r6选自h、烷基和取代的烷基；当y为o或s时，r6不存在，

11、r7选自h、小烷基(c1-c6)、卤代小烷基(c1-c6)，当n＜3时，r7不可以是h，

12、各个r8独立地选自h、小烷基(c1-c6)、卤代小烷基(c1-c6)，m为1-6，

13、当r7和r8为烷基或卤代烷基时，它们可连接在一起以形成环。

14、阅读下面的详细描述和审阅所附权利要求书后，表征本发明的这些特征和多种其他特征以及优点会是明显的。