一种天然产物MoracinN的合成方法

本发明属于有机合成，具体涉及一种天然产物moracin n的合成方法。

背景技术：

1、moracin n是一种来源于桑叶的的异戊烯基酚类天然化合物，其结构通式如下所示：

2、

3、研究表明，moracin n作为一种新型铁死亡抑制剂，具有良好的神经保护活性(ec50<0.50μm)，其通过多种机制抑制铁死亡的发生从而拮抗神经细胞死亡。然而，仅通过从植物中提取的方法获得moracin n天然分子效率低、成本高，因此迫切需要发展高效简洁的方法来规模化地合成moracin n，从而促进其在生物医药领域的开发与应用。

4、化学合成方面，目前仅有韩国kyeong lee课题组报道以2,4-二羟基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯甲醛为原料，利用zn粉实现一锅法合成2-溴-6-(乙氧基甲氧基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯并呋喃，最后通过suzuki反应偶联制得moracin n，然而该路线使用的zn粉为4.3类危险品，遇湿易燃爆，在工业生产中环保性和安全性较差。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是：提供一种天然产物moracin n的合成方法，以解决现有合成路线复杂、安全性不够高的技术问题。

2、为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：提供一种天然产物moracin n的合成方法，包括以下步骤：以含苯环的醛类物质为起始原料，通过傅-克反应在苯环上引入异戊烯基，得到中间体一；对中间体一的4号位羟基接羟基保护基，得到中间体二；随后用磷叶立德试剂将中间体二的制备成偕二溴烯烃，得到中间体三；然后在碱性、铜催化剂催化下中间体三的偕二溴乙烯基与邻位羟基偶联，形成苯并呋喃环，得到中间体四；再通过suzuki-miyaura反应在中间体四的苯并呋喃环右侧引入3,5-二羟基溴苯，得到中间体六；最后脱去中间体六的羟基保护基，得到moracin n。

3、在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进：

4、进一步，提供羟基保护基的试剂为醚类物质。

5、进一步，天然产物moracin n的合成方法包括以下步骤：

6、s1、将含苯环的醛类物质与酸催化剂以0.5-1.5∶1.1-1.6的摩尔比混合反应4-5h，得到中间体一；

7、s2、向中间体一中加入碱反应10-20min，随后加入醚类物质和相转位催化剂反应20-60min，得到中间体二；中间体二、碱、醚类物质、相转位催化剂的摩尔比0.5-1.5∶1.2-1.5∶1-1.5∶0.03-0.07；

8、s3、将中间体二与磷叶立德试剂以1∶2.5-3.5的摩尔比混合反应1.5-2.5h，得到中间体三；

9、s4、将中间体三、碱和铜催化剂以0.5-1.5∶3-4∶0.03-0.07的摩尔比混合，在75-90℃下反应4-5h，得到中间体四；

10、s5、将3,5-二羟基溴苯、硼化剂、碱和钯催化剂以0.5-1.5∶1-2∶1-2∶0.03-0.07的摩尔比混合，在90-100℃下反应5-6h，得到中间体五；

11、s6、将中间体四、中间体五、碱和钯催化剂以0.5-1.5∶1-2∶1.5-2.5∶0.03-0.07的摩尔比混合，在70-80℃下反应5-6h，得到中间体六；

12、s7、将中间体六和阳离子树脂以1-2∶1-2的质量比混合，在25-35℃下反应24-48h，得到moracin n。

13、进一步，中间体一为2,4-二羟基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯甲醛；中间体二为4-(乙氧基甲氧基)-2-羟基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯甲醛；中间体三为2-(2,2-二溴乙烯基)-5-(乙氧基甲氧基)-4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯酚；中间体四为2-溴-6-(乙氧基甲氧基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯并呋喃；中间体五为5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯-1,3-二醇；中间体六为5-(6-(乙氧基甲氧基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯并呋喃-2-基)苯-1,3-二醇。

14、进一步，含苯环的醛类物质为2,4-二羟基苯甲醛。

15、进一步，酸催化剂为三氟化硼乙醚和2-甲基-3-丁烯-2-醇。

16、进一步，三氟化硼乙醚和2-甲基-3-丁烯-2-醇的摩尔比为1-1.5∶0.03-0.07。

17、进一步，碱为碳酸钾、磷酸钾或乙酸钾；醚类物质为1-氯甲基乙基醚、甲氧基甲基醚或氯甲基甲基醚；相转位催化剂为四丁基碘化铵。

18、进一步，磷叶立德试剂的制备过程为：将三苯基磷、四溴化碳和三乙胺混合，在-5～5℃下反应10-15min，即得。

19、进一步，铜催化剂为碘化亚铜；硼化剂为联硼酸频那醇酯或频那醇硼烷；钯催化剂为1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。

20、进一步，阳离子树脂为50wx。

21、本发明的有益效果为：

22、1、本发明选用安全性高，环保性好的三乙胺来替代zn粉生成磷叶立德试剂，将1-氯甲基乙基醚(eom)作为羟基保护基的提供试剂，相较于常用且具有致癌性的1-氯甲基甲基醚(mom)保护基安全性更高，脱去条件也更温和，仅使用阳离子交换树脂即可。

23、2、本发明合成路线简单，反应条件温和，安全性高，并且所需原料廉价易得，总成本较低，适用于工业化制备。

技术特征：

1.一种天然产物moracin n的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以含苯环的醛类物质为起始原料，通过傅-克反应在苯环上引入异戊烯基，得到中间体一；对中间体一的4号位羟基接羟基保护基，得到中间体二；随后用磷叶立德试剂将中间体二制备成偕二溴烯烃，得到中间体三；然后在碱性、铜催化剂催化下中间体三的偕二溴乙烯基与邻位羟基发生偶联，形成苯并呋喃环，得到中间体四；再通过suzuki-miyaura反应在中间体四的苯并呋喃环右侧引入3,5-二羟基溴苯，得到中间体六；最后脱去中间体六的羟基保护基，得到moracinn。

2.根据权利要求1所述的天然产物moracin n的合成方法，其特征在于，提供羟基保护基的试剂为醚类物质。

3.根据权利要求2所述的天然产物moracin n的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求1或3所述的天然产物moracin n的合成方法，其特征在于，所述含苯环的醛类物质为2,4-二羟基苯甲醛。

5.根据权利要求3所述的天然产物moracin n的合成方法，其特征在于，所述酸催化剂为三氟化硼乙醚和2-甲基-3-丁烯-2-醇。

6.根据权利要求5所述的天然产物moracin n的合成方法，其特征在于，所述三氟化硼乙醚和2-甲基-3-丁烯-2-醇的摩尔比为1-1.5∶0.03-0.07。

7.根据权利要求3所述的天然产物moracin n的合成方法，其特征在于，所述碱为碳酸钾、磷酸钾或乙酸钾；所述醚类物质为1-氯甲基乙基醚、甲氧基甲基醚或氯甲基甲基醚；所述相转位催化剂为四丁基碘化铵。

8.根据权利要求1或3所述的天然产物moracin n的合成方法，其特征在于，所述磷叶立德试剂的制备过程为：将三苯基磷、四溴化碳和三乙胺混合，在-5～5℃下反应10-15min，即得。

9.根据权利要求3所述的天然产物moracin n的合成方法，其特征在于，所述铜催化剂为碘化亚铜；所述硼化剂为联硼酸频那醇酯或频那醇硼烷；所述钯催化剂为1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。

10.根据权利要求3所述的天然产物moracin n的合成方法，其特征在于，所述阳离子树脂为50wx。

技术总结本发明公开了一种天然产物Moracin N的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明以含苯环的醛类物质为起始原料，通过傅‑克反应在苯环上引入异戊烯基，对苯环的4号位羟基接羟基保护基，得到中间体二；随后用磷叶立德试剂将中间体二制备成偕二溴烯烃，得到中间体三；然后在碱性、铜催化剂催化下，偕二溴乙烯基与邻位羟基发生偶联，形成苯并呋喃环，得到中间体四；再通过Suzuki‑Miyaura反应在中间体四的苯并呋喃环右侧引入3,5‑二羟基溴苯，得到中间体六；最后脱去中间体六的羟基保护基，得到Moracin N。本发明合成路线简单，反应条件温和，安全性高，并且所需原料廉价易得，总成本较低，适用于工业化制备。技术研发人员：周游,勾中浪,史文超,肖波,陈俊威受保护的技术使用者：西南大学技术研发日：技术公布日：2024/10/17