一种沙芬酰胺的制备方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种沙芬酰胺的制备方法。

背景技术：

1、沙芬酰胺(safinamide)，化学式为(s)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺，是由newron制药公司研发的抗帕金森病药。新型单胺氧化酶b(mao-b)选择性抑制剂，其结构式如式2所示：

2、

3、目前，关于合成沙芬酰胺的方法主要有以下几种：

4、中国专利cn103284984a公开了一种沙芬酰胺的合成方法，合成路线如路线1所示，以间氟苄氯和对羟基苯甲醛为初始原料，经缩合得到中间体，再与l-丙氨酰胺缩合还原，得到沙芬酰胺。但该方法在合成过程中，用到了l-丙氨酰胺，原料价格较贵，成本高。

5、

6、路线1

7、中国专利cn115246781a公开了一种沙芬酰胺的合成方法，合成路线如路线2所示，以3-氟苄基氯和4-羟基苯甲醛为原料，经过缩合得到4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，经过氧化后得到4-(3-氟苄氧基)苯甲醇，将4-(3-氟苄氧基)苯甲醇氯代后和l-丙氨酰胺缩合，得到沙芬酰胺；此路线步骤1收率97.6％，步骤2收率91.2％，步骤3收率92.6％，步骤四收率65％，纯度96.8％，最后一步收率低，纯度低，反应路线长，总收率仅为50％，总收率低且成本高，不适合规模化生产。

8、

9、路线2

10、中国专利cn105061245a公开了一种沙芬酰胺的合成方法，合成路线如路线3所示，以3-氟苄基氯和4-羟基苯甲醛为原料，经过缩合得到4-(3-氟苄氧基)苯甲醛、再和l-丙氨酸酯缩合，得到中间体，最后氨化得到沙芬酰胺，该合成路线中，反应条件温和，成本低，但在氨酯交换的过程中，需要用到高浓度氨，对环境污染大。

11、

12、路线3

13、可见，目前沙芬酰胺的合成路线对原料或设备的要求仍较高，亟需一种步骤简单，成本低且收率高的制备工艺。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明目的在于提供一种沙芬酰胺的制备方法，本发明提供的制备方法步骤简单，成本低且收率高。

2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供了一种沙芬酰胺的制备方法，包括以下步骤：

4、将4-(3-氟苄氧基)苯甲醛、l-丙氨酸、还原剂和第一有机溶剂混合，进行缩合-还原反应，得到中间体；

5、将所述中间体、活化试剂、氨化试剂和第二有机溶剂混合，进行活化-氨化反应，得到沙芬酰胺；

6、所述中间体的结构如式1所示：

7、

8、优选的，所述还原剂包括氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三乙酰基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或几种。

9、优选的，所述4-(3-氟苄氧基)苯甲醛和l-丙氨酸的摩尔比为1：1～2。

10、优选的，所述4-(3-氟苄氧基)苯甲醛和还原剂的摩尔比为1～1.2：1。

11、优选的，所述第一有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种。

12、优选的，所述缩合-还原反应的温度为0～50℃，时间为2～8h。

13、优选的，所述活化试剂包括1,3-二环己基碳二亚胺、n,n'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、n,n'-羰基二咪唑、烷基磺酰氯和烷基磷酰氯中的一种或几种；

14、所述中间体和活化试剂的摩尔比为1：1～1.5。

15、优选的，所述氨化试剂包括氨气、氨水、碳酸氨和草酸氨中的一种或几种；

16、所述中间体和氨化试剂的摩尔比为1：1～10。

17、优选的，所述第二有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮、乙腈和二氧六环中的一种或几种。

18、优选的，所述活化-氨化反应的温度为-30～80℃，时间为1～10h。

19、本发明提供了一种沙芬酰胺的制备方法，包括以下步骤：将4-(3-氟苄氧基)苯甲醛、l-丙氨酸、还原剂和第一有机溶剂混合，进行缩合-还原反应，得到中间体；将所述中间体、活化试剂、氨化试剂和第二有机溶剂混合，进行活化-氨化反应，得到沙芬酰胺。本发明以4-(3-氟苄氧基)苯甲醛和l-丙氨酸为原料，经过缩合得到亚胺，然后经过还原得到中间体；再对中间体的羧基进行活化-氨化，制备得到沙芬酰胺，制备流程短，操作简单，制备原料成本低，且两步反应的总收率≥78％，沙芬酰胺的收率高，适宜工业化生产。

技术特征：

1.一种沙芬酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂包括氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三乙酰基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4-(3-氟苄氧基)苯甲醛和l-丙氨酸的摩尔比为1：1～2。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述4-(3-氟苄氧基)苯甲醛和还原剂的摩尔比为1～1.2：1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种。

6.根据权利要求1、2、3或5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合-还原反应的温度为0～50℃，时间为2～8h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活化试剂包括1,3-二环己基碳二亚胺、n,n'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、n,n'-羰基二咪唑、烷基磺酰氯和烷基磷酰氯中的一种或几种；

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨化试剂包括氨气、氨水、碳酸氨和草酸氨中的一种或几种；

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮、乙腈和二氧六环中的一种或几种。

10.根据权利要求1、7、8或9所述的制备方法，其特征在于，所述活化-氨化反应的温度为-30～80℃，时间为1～10h。

技术总结本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种沙芬酰胺的制备方法。本发明提供了一种沙芬酰胺的制备方法，包括以下步骤：将4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛、L‑丙氨酸、还原剂和第一有机溶剂混合，进行缩合‑还原反应，得到中间体；将所述中间体、活化试剂、氨化试剂和第二有机溶剂混合，进行活化‑氨化反应，得到沙芬酰胺。本发明以4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛和L‑丙氨酸为原料，经过缩合得到亚胺，然后经过还原得到中间体；再对中间体的羧基进行活化‑氨化，制备得到沙芬酰胺，制备流程短，操作简单，制备原料成本低，且两步反应的总收率≥78％，沙芬酰胺的收率高，适宜工业化生产。技术研发人员：姚红,龚杰,郑春燕,罗瑾受保护的技术使用者：杭州煌森生物科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/10/17