一种制备N-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法

本发明属于精细化工，具体涉及一种制备n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法。

背景技术：

1、2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮衍生物是一类重要的有机含硫杂环化合物，其结构骨架广泛存在于各种天然产物和药物中，可以作为抗肿瘤活性的辅助基团，在构效关系中起重要作用，具有抗疟活性和抗肿瘤活性。此外，2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮骨架还对两种革兰氏阳性b菌株具有较强的抗菌活性。之前我们报道的合成方法以n-甲基-2-(乙硫基)苯甲酰胺和选择氟为原料，以1当量的hi和3当量的nai为添加剂，在乙腈中反应后经浓缩、柱层析分离得到产物，收率74%。在条件筛选中发现不添加额外的nai，产物收率会大幅度下降（ org.  chem. front., 2022,  9, 4016-4022）。基于此，我们设计合成了一种仅氢碘酸（hi）参与2-巯基-n-甲基苯甲酰胺与1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-氯化铵（dabco•dcm）一步反应合成n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种更为简便高效地合成2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮衍生物的方法，具体的，是一种氢碘酸参与制备n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法。本发明化合物的制备方法简单，提供了一种氢碘酸参与2-巯基-n-甲基苯甲酰胺与1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-氯化铵（dabco•dcm，cas号36273-11-7）一步反应合成n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，该方法简单且高效。

2、本发明提供了一种氢碘酸参与合成n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其包括下述步骤：在乙腈中，在氢碘酸（hi）的存在下，将2-巯基-n-甲基苯甲酰胺与1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-氯化铵（dabco•dcm）一步反应，即可得到n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮。

3、所述的n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的制备方法的参数本发明特别优选如下：

4、在本发明的一些示例性的具体实施方式中考察了溶剂的影响，研究了在溶剂为乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、水、二甲基亚砜、无水甲醇以及甲苯反应体系中的合成情况，结果表明，上述反应在除乙腈外的其他试验溶剂中均不能获得目标产物。本发明中的有机溶剂优选乙腈。

5、在本发明的一些示例性的具体实施中比较了不同亚甲基源dabco•dcm和1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)[选择氟]的反应体系，在选择氟的反应体系中仅添加hi，不能得到目标产物。因此，本发明中以dabco•dcm为亚甲基源。

6、所述的乙腈与所述的化合物2-巯基-n-甲基苯甲酰胺的体积质量比可为本领域该类反应常规的体积质量比。本发明特别选择0.067-0.2 mol/l。最优选0.1 mol/l。

7、所述的氢碘酸（hi）与所述的2-巯基-n-甲基苯甲酰胺的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比。本发明特别选择0.5-3:1。最优选1:1。

8、所述的1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-氯化铵（dabco•dcm）与所述的2-巯基-n-甲基苯甲酰胺的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比。本发明特别选择1-3:1。最优选2:1。

9、所述的反应的温度可为本领域该类反应常规的温度。本发明特别选择100-120℃。更加优选地，所述反应温度为100℃。

10、所述的反应的时间可为本领域该类反应常规的时间。本发明特别选择12-24小时。更加优选地，所述反应时间为12小时。

11、与现有技术相比，本发明的反应机理及有益效果如下：

12、本发明中hi用于活化与dabco•dcm得到中间产物a。其次，底物中sh基团可直接与中间产物a反应得到含有sch2cl基团中间产物b和中间体c。最后在加热条件中间产物b下发生关环反应得到目标产物。

13、

14、本发明设计了一种更为高效的n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的合成方法，在2-巯基-n-甲基苯甲酰胺与dabco•dcm以及乙腈的反应体系中仅添加单一的hi，一步反应即可合成n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮。该方法原料和添加剂易得、操作简便、设备要求低、后处理更简单和收率高。此外，dabco•dcm作为亚甲基源，避免使用致癌物甲醛作为反应物，更为绿色安全。本发明为该类活性化合物的合成提供一种更为高效的制备方法，具有潜在的应用价值。

技术特征：

1.一种制备n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其特征在于：包括如下步骤：在封管中先后加入2-巯基-n-甲基苯甲酰胺、1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-氯化铵、乙腈和氢碘酸，加热搅拌使体系剧烈反应，反应结束后纯化后即可得到n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮。

2.根据权利要求1所述的制备n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其特征在于：纯化方法包括对反应液依次进行浓缩和柱层析分离。

3.根据权利要求1所述的制备n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其特征在于：反应体系中2-巯基-n-甲基苯甲酰胺的浓度为0.067-0.2 mol/l。

4.根据权利要求1所述的制备n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其特征在于：氢碘酸与2-巯基-n-甲基苯甲酰胺的摩尔比0.5-3:1。

5.根据权利要求1所述的氢制备n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其特征在于：1-(氯甲基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-氯化铵与2-巯基-n-甲基苯甲酰胺的摩尔比1-3:1。

6.根据权利要求1所述的制备n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其特征在于：反应温度为100-120℃。

7.根据权利要求1所述的制备n-甲基-2,3-二氢苯并噻嗪-4-酮的方法，其特征在于：反应时间为12-24小时。

技术总结本发明涉及精细化工技术领域，公开了一种制备N‑甲基‑2,3‑二氢苯并噻嗪‑4‑酮的方法。具体步骤：以2‑巯基‑N‑甲基苯甲酰胺和1‑(氯甲基)‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷‑1‑氯化铵（DABCO•DCM）为原料，氢碘酸（HI）为重要添加剂，在乙腈中100~120℃一步反应，纯化后即可得到目标产物N‑甲基‑2,3‑二氢苯并噻嗪‑4‑酮。此方法操作简便、收率高，无需使用致癌物甲醛作为反应物，具有潜在的应用价值。技术研发人员：杨科,袁丹,李正义,孙小强受保护的技术使用者：常州大学技术研发日：技术公布日：2024/10/17