孔眼的制作方法

本发明涉及一种持续释放药物输送装置/植入件，具体地，涉及一种旨在用于长期且受控地释放一种或更多种治疗剂的可移除的持续释放药物输送装置/植入件，并且更具体地，涉及一种构造成有益于移除程序的持续释放药物输送装置/植入件。

背景技术：

1、各种眼科和非眼科病症需要向眼睛施用各种药物。眼药水和凝胶可以是有效的药物输送载体，但也可具有显著的缺点。具体地，眼药水与泪膜中的流体混合，但在泪膜中的停留时间可以仅为2至5分钟。少至5％的药物可被局部吸收；一些或所有的剩余部分被从泪囊携带到泪管中并最终被吸收到血流中。吸收到血流中可具有至少两种副作用：首先，大部分药物被浪费；其次，血流中药物的存在可能对身体的其余部分具有有害的副作用。凝胶可更有效地粘附到眼睛，但也可使患者的视力模糊较长时间。对于一些治疗，眼药水和凝胶都需要频繁地再施用。因此，仍然需要一种既不从其目标位置清除也不需要频繁给药的改进的向眼睛输送药物的方法。

2、鉴于眼药水的缺点，可以理解，已经提出了多种替代方案。在已知的眼药水的替代中包括治疗，其中，包含或浸渍有药物的结构已经被放置在眼睑下。这样的固体眼剂型似乎比对眼睛的眼药水给药的药物治疗具有显著的潜在优点。特别地，眼部药物输送植入件可以帮助克服低患者顺应性、传统眼药水和其他剂型的难以应用和频繁误用，以及眼药水呈现的有限的有效药物吸收，同时潜在地促进聚合物化学进展的有利应用和引入从其他已知药物输送装置/植入件的持续/受控药物释放的概念。

3、作为克服局部输送所遇到的缺点的方法，已经尝试了用于眼睛的局部治疗途径，该局部治疗途径包括通过巩膜(即眼睛的球形，富含胶原的外覆盖物)直接玻璃体内注射药物。然而，玻璃体内注射输送途径倾向于导致药物的短半衰期和快速清除，而没有获得持续释放能力。因此，经常需要每月注射以维持治疗性眼用药物水平，这对于许多患者是不切实际的，特别是在退行性或持续性病症的治疗中。此外，每月玻璃体内注射并非没有风险，因为可能发生与重复注射相关的一些不希望的效应，包括结膜下出血、眼内感染、先前存在的白内障恶化、晶状体的意外损伤和/或视网膜脱离。

4、可植入的眼内持续释放输送装置/植入件具有避免由全身和局部治疗(即局部给药或玻璃体内注射)引起的缺点和并发症的潜力。然而，尽管在本领域中已经描述和使用的各种眼植入装置/植入件，但是还没有达到这种治疗途径的全部潜力。

5、鉴于上述内容，本领域仍然需要改进的不可降解的持续释放眼内药物输送装置，其制造简单，并且能够在延长的时间段内以持续和受控的速率释放治疗剂，同时允许容易地移除。我们注意到存在一些可生物降解的植入件，但这些通常在完全降解之前持续不到一年，这是不希望的。

6、这种装置的植入通常由注射装置辅助。us2019083313a1和us2019091012a1公开了用于控制眼内植入件在患者眼睛内的放置的典型装置和方法。这种装置的收回通常通过相同的注射装置来实现，该注射装置通过在注射装置的端部处利用例如钩形拾取结构拾取主体来移除药物输送装置。

7、ep3068372b1公开了一种持续释放眼内药物输送装置，其包括：(a)聚合物基质芯，其中混合有至少一种治疗剂，和；(b)完全包围所述聚合物基质材料的聚合物涂层；其中，选择用于聚合物涂层的聚合物的交联度调节药物从眼内药物装置的释放速率。在特定实施例中，药物输送装置包括标签或突起，以在插入或移除所述装置期间便于其操作。然而，没有明确公开突起如何有助于插入或移除过程。所述突起的技术特征仍不清楚。

8、wo2010141729a1公开了一种治疗系统，其包括置于眼睛的光学区之外的区域上的眼睛插入件。眼睛插入件包括两个结构：第一骨架结构和第二缓冲结构。然而，该装置不产生治疗剂的持续释放。第一结构需要第二结构为环形，并且不有助于装置的收回。

9、设计不可降解的持续眼内药物输送装置的当前目标之一是：i)允许容易地取出所述装置；ii)不妨碍药物输送装置的植入；iii)考虑到以微尺寸制造部件的复杂性，制造简单。

10、申请人注意到，当装置本身较薄并因此较易碎时，上述问题尤其成问题。较薄的装置是合乎需要的，因为它对患者造成更少的阻碍(减少视线以及给眼睛带来不便二者)并且可以更有效地输送治疗剂。

11、另一个问题是直线化，即允许通过简单的手术将装置折叠以置于紧凑(非常窄)的构造，这也由本发明解决。

12、因此，需要设计持续眼内药物输送装置中的特定特征以解决一个或更多个上述问题，并且需要注意的是，这种特征不应引起其他问题，例如影响持续释放、带来不愉快的用户体验。

技术实现思路

1、因此，本申请的目的是提供一种改进的持续释放眼内药物输送装置，其解决了至少一些上述问题。

2、本发明人设计了一种不能溶解的和惰性的持续释放眼内药物输送装置，用于插入眼睛的后房(或更具体地在腔隙中)。将该装置插入眼睛的腔隙中不会引发纤维化过程，并且由于其在眼液中的惰性特性，该装置可以在其药物耗尽后或更早地取出，在对药物产生不希望的副作用的情况下或取出以排队等待确定的方案。此外，使用眼睛的腔隙作为插入部位允许装置的尺寸使得所选择的治疗剂的持续释放可以达到长达5年。而且，本发明包括构造成用于帮助取出装置的孔眼。此外，发明人已经认识到制造所述眼内装置的简单方法，从而允许通过标准制造技术获得产品均匀性。

3、本发明在第一方面提供了一种持续释放眼内药物输送装置，该装置包括：细长主体、两个(密封)端部、与至少一个端部固定连接的孔眼，

4、其中，所述细长主体进一步包括：聚合物基质芯，至少一种治疗剂混合到该聚合物基质芯中；以及完全包围所述聚合物基质材料的聚合物涂层，其中，所述孔眼构造成辅助所述装置的收回，并且其中，所述孔眼基本上不含所述(和任何其他)治疗剂。

5、本发明人因此实现了一种包括孔眼的持续释放眼内药物输送装置，该孔眼构造成辅助所述装置的收回。

技术特征：

1.一种持续释放眼内药物输送装置(1)，该装置包括：细长主体(3)，该细长主体包括两个端部；以及孔眼(2)，该孔眼与所述细长主体的至少一个端部固定连接；

2.根据权利要求1所述的持续释放眼内药物输送装置(1)，其中，所述抓握部分(8)包括开口(6)。

3.根据权利要求1或2所述的持续释放眼内药物输送装置(1)，该装置还包括变窄区段(11)，该变窄区段被包含在所述连接部分(7)中或位于所述抓握部分(8)和所述连接部分(7)之间，所述变窄区段(11)便于所述药物输送装置(1)的折叠。

4.根据前述权利要求1至3中任一项所述的持续释放眼内药物输送装置(1)，其中，所述细长主体(3)的端部(4，5)是密封的，并且密封的所述端部(4，5)不含治疗剂，其中，至少一个密封端部(4，5)被所述孔眼(2)密封，优选地，所述两个端部(4，5)被所述孔眼(2)密封。

5.根据前述权利要求1至4中任一项所述的持续释放眼内药物输送装置(1)，其中，所述孔眼(2)包含以下聚合物中的一种或更多种：乙烯-乙酸乙烯酯(eva)、聚(二甲基硅氧烷)或pdms、聚烯烃、聚乙烯、聚氨酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)或pmma和交联的聚乙烯醇或其组合。

6.根据权利要求5所述的持续释放眼内药物输送装置(1)，其中，构成所述孔眼(2)的聚合物与包含在所述细长主体(3)中的聚合物相容，所述细长主体(3)的所述聚合物包括：乙烯-乙酸乙烯酯(eva)、聚(二甲基硅氧烷)或pdms、聚烯烃、聚乙烯、聚氨酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)或pmma、热塑性聚氨酯(tpu)和交联的聚乙烯醇或其组合。

7.根据前述权利要求1至6中任一项所述的持续释放眼内药物输送装置(1)，其中，所述孔眼(2)还包括连接所述抓握部分(8)和所述连接部分(7)的接合部(10)，其中，所述接合部(10)包括所述变窄区段(11)。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的持续释放眼内药物输送装置(1)，其中，所述抓握部分(8)和所述连接部分(7)直接连接，并且其中，所述抓握部分(8)中的开口(6)部分地延伸到所述连接部分(7)的区段中，从而限定所述变窄区段(11)，由此所述变窄区段(11)在所述抓握部分(8)从所述细长主体(3)延伸所沿的维度上具有最小宽度，所述变窄区段(11)的最小宽度小于所述连接部分(7)的周围区段在所述维度上的最小宽度。

9.根据前述权利要求1至8中任一项所述的持续释放眼内药物输送装置(1)，其中，所述装置(1)是360°环并且所述孔眼(2)在两个附接点(4，5)中附接到所述装置(1)，其中，所述两个附接点(4，5)分别密封所述装置(1)的细长主体(3)的两个端部，优选地，其中，所述孔眼(2)朝向所述环的中心突出。

10.根据前述权利要求1至9中任一项所述的持续释放眼内药物输送装置(1)，其中，所述装置(1)处于折叠构型，该折叠构型适于用注射装置注射到眼睛中。

11.根据前述权利要求1至10中任一项所述的持续释放眼内药物输送装置(1)，其中，所述孔眼(2)从所述细长主体(3)延伸一距离，该距离的范围为1.0mm至3.5mm，优选1.5mm至3.0mm，更优选1.7mm至2.7mm，还更优选2.0mm至2.6mm。

12.根据前述权利要求1至11中任一项所述的持续释放眼内药物输送装置(1)，其中，所述孔眼中的开口(6)的最大宽度尺寸的范围为0.1mm至1.0mm，优选0.2mm至0.6mm，更优选0.25mm至0.4mm。

13.根据前述权利要求1至12中任一项所述的持续释放眼内药物输送装置(1)，其中，所述开口(6)由两个臂限定，这两个臂在其相应端部处连接，其中，所述臂的最小宽度为0.15mm。

14.根据前述权利要求1至13中任一项所述的持续释放眼内药物输送装置(1)，其中，所述抓握部分(8)的在由所述开口(6)限定的平面中的横向尺寸的范围为0.5mm至1.4mm，优选0.6mm至0.9mm，最优选约0.7mm至0.8mm。

15.一种制备可移除的持续释放眼内药物输送装置的方法，该装置优选地是根据前述权利要求1至14中任一项所述的装置，所述方法包括：

技术总结本发明涉及持续释放眼内药物输送装置，该装置包括：细长主体、两个密封端部、与至少一端部固定连接的孔眼，其中，所述细长主体进一步包括聚合物基质芯和完全包围所述聚合物基质材料的聚合物涂层，至少一种治疗剂混合到所述聚合物基质芯中，其中，所述孔眼构造成辅助所述装置的收回。技术研发人员：D·阿莱莫,F·维岑,D·尼泽受保护的技术使用者：埃耶德制药公司技术研发日：技术公布日：2024/11/4