用于癌症治疗和成像的复合物的制作方法

本发明涉及包含连接至111in、161tb、47sc、68ga、44sc等放射性核素的psma靶向化合物的复合物。这些化合物和包含它们的药物组合物可用于医疗应用，包括癌症的治疗以及监测和诊断。

背景技术：

1、前列腺癌是男性癌症相关死亡的最常见原因之一。对新的有效治疗方法有很大的需求，特别是对激素难治性晚期疾病。骨骼转移是晚期疾病的常见问题，因此α粒子发射体223ra(xofigo)被引入作为有骨骼转移的晚期前列腺癌患者的骨特异性疗法。

2、尽管223ra作为一种寻骨剂对患者显示出显著的临床益处，但它的活性仅限于骨转移，而不靶向软组织转移。

3、用于前列腺特异性膜抗原(psma)的放射配体靶向的载体分子有多种。镥-177标记的psma-617(177lu-psma-617)是用于放射性核素疗法的处在最先进临床开发阶段中的化合物。

4、该分子以适当的方式起作用，并针对寿命更长的(即半衰期为若干天)的放射性核素(包括177lu和225ac)给出肿瘤与正常组织的相关比率，但在更早的时间点(通常在注射后若干小时)显示肾脏的高摄取。对于寿命较短的放射性核素如212pb(半衰期10.6小时)，最初的肾脏摄取代表潜在的毒性问题。

5、因此，使用肾摄取较少的psma配体是有利的，但这不应牺牲肿瘤的摄取。或者，如果肿瘤滞留比肾脏滞留强烈得多，具有高初始肾脏摄取的靶向psma的放射性配体可以与半衰期较长的放射性核素联用。此外，在早期时间点具有高肿瘤和高肾脏滞留的分子可用于诊断扫描，例如pet和spect，以可视化肿瘤分布和psma表达等。psma配体分子由(1)psma结合区、(2)连接区和(3)螯合剂组成，其中连接区连接(1)和(3)。连接区还用于调节分子大小和极性等，以影响体内分布特性。psma-617中使用的psma结合区(模体)是一种可以在由若干不同的发明者和研究人员开发的若干这类分子中找到的结构，包括psma-11和psma i&t以及131i和211at标记的psma结合配体。

6、含有psma区域的新化合物是有必要的，因为目前测试中的所有配体都有挑战，包括相对较低的放射生物学有效性(rbe)和次优的生物分布。

7、还需要可以靶向骨转移和软组织转移的改进的α发射体、β发射体、俄歇发射体、正电子发射体和/或光子发射体，以及可用于成像和诊断的化合物。

8、本发明涉及解决这些挑战的化合物和组合物。

技术实现思路

1、本发明的目的涉及一种复合物，其包含根据下式的化合物：

2、

3、(p-scn-bn-dota-psma)

4、以及b)放射性核素，其选自227th、177lu、212pb、111in、203pb、86y、90y、86y、89zr、68ga、64cu、67cu、177lu、225ac、43sc、44sc、46sc、47sc、48sc、155tb、149tb和161tb。

5、本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素选自111in、203pb、86y、90y、86y、89zr、68ga、64cu、67cu、43sc、44sc、46sc、47sc、48sc、155tb、149tb和161tb。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素选自111in、203pb、86y、90y、86y、89zr、68ga、64cu、67cu、177lu、225ac、43sc、44sc、46sc、47sc、48sc、155tb、149tb和161tb。

6、本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是177lu。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是225ac。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是111in。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是86y。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是90y。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是89zr。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是68ga。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是64cu。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是161tb。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是67cu。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是44sc。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是46sc。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是47sc。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是48sc。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是155tb。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是149tb。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是203pb。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是43sc。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是161tb。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是177lu。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是227th。本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物，其中放射性核素是212pb。

7、本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物或药物组合物，其用于成像。

8、本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物或药物组合物，其用于正电子发射断层扫描(pet)成像或单光子发射计算机断层扫描(spect)成像。

9、本发明的一个或多个实施方案涉及本发明的复合物或药物组合物的用途，其中成像用于提供癌症的诊断、分期和/或监测治疗。

10、本发明的一个或多个实施方案涉及一种通过将本发明的药物组合物施用于有需要的个体来治疗恶性或非恶性疾病的方法。

11、本发明的一个或多个实施方案涉及一种通过将本发明的药物组合物施用于有需要的个体来改善恶性或非恶性疾病的方法。

12、本发明的一个或多个实施方案涉及一种通过将根据本发明的药物组合物施用于有需要的个体来抑制恶性或非恶性疾病的方法。

13、本发明的一个或多个实施方案涉及一种试剂盒，该试剂盒包含：包含本发明的药物组合物的第一小瓶，以及包含在向患者施用之前调节放射性药物组合物的ph和/或等渗性的中和组合物的第二小瓶。

14、本发明的一个或多个实施方案涉及一种试剂盒，该试剂盒包含：包含含有111in、203pb、86y、90y、86y、89zr、68ga、64cu、67cu、43sc、44sc、46sc、47sc、48sc、155tb、149tb和161tb的药物组合物的第一小瓶；以及包含p-scn-bn-dota-psma的第二小瓶。