氨基-吡咯并嘧啶酮化合物的药物组合和使用方法与流程

背景技术：

1、btk是酪氨酸激酶tec家族的成员，在b细胞早期发育和成熟b细胞激活和存活的调节中发挥重要作用。在多种受体(例如生长因子、b细胞抗原、趋化因子和固有免疫受体)的下游，btk启动了多种细胞过程，包括细胞增殖、存活、分化、运动、血管生成、细胞因子产生和抗原呈递。

2、btk缺陷小鼠模型显示了btk在变应性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中的作用。例如，系统性红斑狼疮(sle)的标准鼠临床前模型中的btk缺陷已被证明导致疾病进展的显著改善。此外，btk缺陷小鼠对发展胶原诱导性关节炎具有抵抗性，并且对葡萄球菌诱导性关节炎较不易感。由于btk在b细胞激活中的作用，btk抑制剂也可用作b细胞介导的致病活性(如自身抗体产生)的抑制剂。btk在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中的表达已被证明对这些细胞的功能很重要。例如，ige介导的肥大细胞激活受损和激活的单核细胞产生的tnf-α减少与小鼠和人类的btk缺陷有关。因此，btk抑制可用于治疗变应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病，例如：sle、类风湿性关节炎、多血管炎、特发性血小板减少性紫癜(itp)、重症肌无力、变应性鼻炎、多发性硬化和哮喘。

3、btk在细胞凋亡中的作用证明了抑制btk活性在治疗癌症、b细胞淋巴瘤、白血病和其他血液系统恶性肿瘤中的作用。另外，鉴于btk在破骨细胞功能中的作用，抑制btk活性可用于治疗骨疾病，例如骨质疏松症。

4、许多b细胞受体(bcr)信号转导的拮抗剂(特别是btk的抑制剂)已在治疗慢性淋巴细胞白血病(cll)方面显示出临床疗效。尽管治疗有效，但仅btk抑制不足以消除疾病，仅一小部分接受btk抑制剂(btki)依鲁替尼(ibrutinib)治疗的患者达到完全应答，很少达到无法检测到的微小残留病(umrd)(ahn i.e.,farooqui mzh,tian x,valdez j,sun c,soto s等人depth and durability of response to ibrutinib in cll:5-year follow-up ofa phase 2study.blood.2018；131(21):2357-66.)。先前的研究表明，长时间的btk抑制增加了对b细胞淋巴瘤2(bcl2)(一种在cll中高度表达的抗凋亡蛋白)的依赖(deng j等人,leukemia.2017；31(10):2075-84)。在1期临床试验中，使用bcl2抑制剂维奈克拉(venetoclax)作为单一疗法治疗的复发/难治性(r/r)cll患者的总应答率为79％；然而，只有5％的患者骨髓中存在umrd(roberts aw等人,n engl j med.2016；374(4):311-22)。对依鲁替尼和维奈克拉组合作为一线治疗进行的2期临床试验结果显示，经过18个周期的组合治疗后，96％的患者达到完全缓解，69％的患者出现骨髓umrd，证明了该组合治疗的临床效果(jain n等人,n engl j med.2019；380(22):2095-103)。

5、本发明的化合物nemtabrutinib(也称为mk1026和arq 531)是一种有效的、可逆的btk抑制剂，与依鲁替尼相比，其对btk下游靶标的抑制作用更强，并且对r/r疾病也有疗效(reiff sd,mantel r,smith ll,greene jt,muhowski em,fabian ca等人the btkinhibitor arq 531targets ibrutinib-resistant cll and richtertransformation.cancer discovery.2018；8(10):1300-15)。nemtabrutinib与其他治疗剂(例如bcl2抑制剂)的组合对于提供治疗btk介导的疾病/病症急需的治疗特别有意义。其中一种组合疗法是nemtabrutinib联合维奈克拉，用于治疗既往接受过至少一种疗法的复发/难治性cll/sll患者。

技术实现思路

1、本申请的第一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(i)化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的至少一种第二药剂或其药学上可接受的盐的组合，用于治疗btk介导的疾病或病症。如本文所用，“式(i)化合物”、“化合物(i)”或nemtabrutinib的表达指同一化合物，可互换使用。

技术特征：

1.一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(i)化合物：

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二药剂选自维奈克拉、bi-97c1、sabutoclax、navitoclax、奥巴克拉、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-n-[4-[[(2r)-4-(二甲基氨基)-1-苯硫基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(abt-737)、n-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(tw-37)、apg-1252、apg-2575或s55746。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述第二药剂为维奈克拉。

4.一种在有此需要的受试者中治疗btk介导的病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者共同施用治疗有效量的式(i)化合物：

5.根据权利要求4所述的方法，其中在施用治疗有效量的至少一种第二药剂或其药学上可接受的盐之后，将治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐施用于有此需要的患者。

6.根据权利要求4或5所述的治疗btk介导的病症的方法，其中所述btk介导的病症为选自cll、sll或mll的癌症。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一种第二药剂选自bcl-2抑制剂，其选自维奈克拉、bi-97c1、sabutoclax、navitoclax、奥巴克拉、4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-n-[4-[[(2r)-4-(二甲基氨基)-1-苯硫基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺(abt-737)、n-[4-(2-叔丁基苯基)磺酰基苯基]-2,3,4-三羟基-5-[(2-丙-2-基苯基)甲基]苯甲酰胺(tw-37)、apg-1252、apg-2575或s55746。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述至少一种第二药剂为维奈克拉。

9.根据权利要求7所述的方法，其中施用约30至约80mg的所述式(i)化合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其中施用约45mg的所述式(i)化合物。

11.根据权利要求9所述的方法，其中施用约65mg的所述式(i)化合物。

12.根据权利要求9所述的方法，其中施用约80mg的所述式(i)化合物。

13.根据权利要求8所述的方法，其中施用约20至约400mg的维奈克拉。

14.根据权利要求8所述的方法，其中施用约20至约400mg的维奈克拉。

15.一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者共同施用治疗有效量的式(i)化合物：

16.根据权利要求15所述的方法，其中施用65mg的所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

17.根据权利要求15所述的方法，其中施用400mg的维奈克拉或其药学上可接受的盐。

技术总结本申请涉及一种药物组合或组合治疗，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种第二药剂或其药学上可接受的盐，用于治疗BTK介导的疾病或病症：技术研发人员：M·Z·H·法鲁基,P·马里内洛,A·K·亚伯拉罕,S·埃蒂拉杰,B·E·施瓦茨,Y·俞,J·C·伯瑞德,E·M·穆豪斯基,J·A·沃雅克受保护的技术使用者：默沙东有限责任公司技术研发日：技术公布日：2024/11/14