一种I型近红外二窗光敏剂的制备和应用

本发明属于生物化学材料、有机光电信息材料领域，具体涉及一种i型近红外二窗光敏剂的制备和应用。

背景技术：

1、光调控的肿瘤治疗主要包括光热疗法、化学疗法、光动力疗法等。近年来，已经报道了许多光调控的近红外试剂，并在肿瘤治疗领域表现出很好的应用前景。目前，依赖氧气产生单线态氧的光动力疗法的研究较多。然而，肿瘤细胞的异常代谢导致了肿瘤部位的乏氧，严重的削弱了光动力治疗效果。此外，肿瘤细胞的异常代谢使得肿瘤部位血管破裂堵塞，不利于试剂在肿瘤部位的均匀分布，进一步降低了肿瘤的光动力治疗效果。热疗可以有效的促进血液的流通，促进试剂在肿瘤部位的分布，从而可以有效的提高肿瘤的治疗。

2、在i型光动力治疗中，·oh的产生无需依赖氧气，对于乏氧肿瘤具有很好的治疗效果。然而由于能级匹配的需求，用于乏氧肿瘤i型光动力治疗的光敏剂通常由可见光激发，与短波长相比，长波长具有更深的穿透深度、对机体更轻微的伤害。因此，设计、合成容易获得且具有近红外二窗发射的光敏剂用于肿瘤光热治疗和i型光动力治疗是非常有必要的。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中的问题，本发明将（异）喹啉结构联合烷基苯胺连接到氮杂吡咯烷母体结构上，构建了i型近红外二窗光敏剂，可用于近红外二窗荧光成像引导的肿瘤光热治疗和i型光动力治疗协同治疗，实现了对肿瘤生长的抑制作用。本发明提供一种可近红外光激发，实现近红外二窗荧光成像引导下的光热治疗和i型光动力肿瘤治疗的光敏剂。光敏剂表现出明显增强的荧光信号、光声信号和光热信号，并可以有效的抑制肿瘤细胞的生长。

2、本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

3、第一方面，本发明提供一种i型近红外二窗光敏剂，具有式ⅰ~ⅳ中的任意一种所示的结构：

4、；

5、其中，z1、z2为c、n中任一种，且z1、z2不同；

6、z3、z4为c、n中任一种，且z3、z4不同；

7、x为h或卤素原子；

8、r1、r2为无或各自独立地为卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、烷基、芳基、烷氧基、氨基及n取代的氨基中任一种，r1、r2相同或者不同；

9、r3、r4各自独立地为具有2至16个碳原子的直链或支链烷基或者芳香环基，r3、r4相同或者不同。

10、其中，卤素原子选自氟、氯、溴、碘。

11、在优选的实施例中，x为h。

12、在一些实施例中，r1、r2为无或者各自独立地为卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基中任一种，r1、r2相同或者不同。

13、在一些实施例中，r1、r2为无或者为卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基中任一种，r1、r2相同。

14、在优选的实施例中，r1、r2为无。

15、在一些实施例中，r3、r4各自独立地为具有2至5个碳原子的直链或支链的烷基，2至5个碳原子的直链或支链的烷基选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基。

16、在优选的实施例中，r3、r4为乙基。

17、进一步地，所述i型近红外二窗光敏剂选自以下结构之一：

18、。

19、第二方面，本发明提供第一方面所述的i型近红外二窗光敏剂的制备方法，其中，式ⅰ合成包括以下步骤：

20、s1、化合物1'与化合物2'在氢氧化钠的水和醇的混合溶液中，发生反应得到化合物3'；

21、s2、化合物3'与硝基甲烷反应得到化合物4'；

22、s3、化合物4'在醇或乙酸与乙酸铵的混合溶液中，反应得到化合物5'；

23、s4、化合物5'与三氟化硼乙醚发生配位反应得到式i所示结构；

24、其中，化合物1'为或；化合物2'为；化合物3'为或；化合物4'为或；化合物5'为；

25、r1、r2、r3、r4、z1、z2、z3、z4、x如第一方面中所定义。

26、进一步地，步骤s1中，在氢氧化钠的水和醇的混合溶液（h2o : roh = 1 : 10）中，化合物1'与化合物2'等摩尔量在常温条件下发生加成消除反应（3-24 h）得到化合物3'；

27、步骤s2中，在醇（甲醇或乙醇，roh）的弱碱性（二乙胺）溶液中，化合物3’与硝基甲烷回流（65-85℃）的条件下发生加成反应得到化合物4'；

28、步骤s3中，化合物4'在醇（乙醇或正丁醇）或乙酸与乙酸铵的混合溶液在回流（85-100℃）条件下反应得到的化合物5'；

29、步骤s4中，化合物5'在弱碱（三乙胺、二异丙胺）条件下的dcm或thf的溶液中，与三氟化硼乙醚发生配位反应得到式ⅰ所述化合物。

30、式ⅱ合成包括以下步骤：

31、s1、化合物1'与化合物2-1'在氢氧化钠的水和醇的混合溶液中，发生反应得到化合物3-1'；

32、s2、化合物3-1'与硝基甲烷反应得到化合物4-1'；

33、s3、化合物4-1'在醇或乙酸与乙酸铵的混合溶液中，反应得到化合物5-1'；

34、s4、化合物5-1'与三氟化硼乙醚发生配位反应得到式ⅱ所示结构；

35、其中，化合物1'为或；化合物2-1'为；化合物3-1'为或；化合物4-1'为或；化合物5-1'为；

36、r1、r2、r3、r4、z1、z2、z3、z4、x如第一方面中所定义。

37、进一步地，步骤s1中，在氢氧化钠的水和醇的混合溶液（h2o : roh = 1 : 10）中，化合物1'与化合物2-1'等摩尔量在常温条件下发生加成消除反应（3-24 h）得到化合物3-1'；

38、步骤s2中，在醇（甲醇或乙醇，roh）的弱碱性（二乙胺）溶液中，化合物3-1'与硝基甲烷回流（65-85℃）的条件下发生加成反应得到化合物4-1'；

39、步骤s3中，化合物4-1'在醇（乙醇或正丁醇）或乙酸与乙酸铵的混合溶液在回流（85-100℃）条件下反应得到的化合物5-1'；

40、步骤s4中，化合物5-1'在弱碱（三乙胺、二异丙胺）条件下的dcm或thf的溶液中，与三氟化硼乙醚发生配位反应得到式ⅱ所述化合物。

41、第三方面，本发明提供第一方面所述i型近红外二窗光敏剂在制备治疗肿瘤药物中的应用。

42、进一步地，所述i型近红外二窗光敏剂用于乏氧肿瘤光热治疗和i型光动力治疗。

43、具体的，在近红外光激发条件下，光敏剂产生热和·oh，用于近红外二窗荧光成像下引导的肿瘤光热治疗和i型光动力治疗。

44、进一步地，所述光敏剂通过刺激机体免疫系统，实现肿瘤的免疫治疗。

45、本发明技术方案的有益效果主要体现在：

46、本发明的光敏剂是将可近红外光激发的（异）喹啉结构联合烷基苯胺连接到氮杂吡咯烷骨架上。在近红外光的照射条件下，光敏剂可以通过光诱导电子转移机制产生活性氧等毒性物质杀死肿瘤细胞，包含肿瘤i型光动力治疗。在长波长光源的照射下，光疗试剂表现出显著增强的光热效果和光热、光声、荧光信号。温度的升高还可以促进肿瘤部位血液的循环，进一步促进光敏剂在肿瘤部位的均匀分布，提高肿瘤的光动力、光热治疗的效果。这为设计、合成高效的光敏剂具有重要的指导意义。

47、本发明所述光敏剂的设计、合成具有理论基础的支持，且制备方法简单、合成条件温和、原料丰富。这为将来多功能的近红外生物光疗试剂的设计具有重要的指导意义。