一种抗肺癌联合用药物及其应用的制作方法

本发明属于医疗和医药领域，具体涉及一种抗肺癌联合用药物及其应用。

背景技术：

1、羧胺三唑（carboxyamidotriazole，cai）是一种非细胞毒抗肿瘤药物。化学名为5-胺基-1-[3，5-二氯-4（4-氯苯甲酰氯）苄基]-1h-1，2，3-三唑-4-苯甲酰胺，化学结构式为：

2、；

3、目前研究表明，cai对多种肿瘤具有较好的效果，cai能够抑制内皮细胞和多种肿瘤细胞系如mda-mb-231、ovcar-3、mcf-7的增殖，另外它也可以抑制前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胶质母细胞瘤等的侵袭。临床试验表明cai抗肿瘤作用温和，可以用于联合抗肿瘤实验的探索。

4、cai抗肿瘤作用机制及联合用药的初步研究，公开了cai联合索拉菲尼增效作用的研究，结果表明，cai与索拉非尼sorafenib的联合使用可以协同抑制非小细胞肺癌的生长，这种作用在体内实验与体外实验均得到证实，该协同作用的机理可能是诱导细胞凋亡以及抑制nanog的表达。这种合用组合在体内可以将sorafenib的使用剂量大幅下降，但是并没有降低疗效，同时还很好的保护了小鼠的体重。结合上述报道表明，羧胺三唑联合用药具有很大的研发空间。

5、中国发明专利申请cn101669941a公开了一种羧胺三唑和地塞米松作为活性成分的抗恶性肿瘤药物制剂，动物体内实验结果表明，单独使用羧胺三唑对小鼠黑色素瘤的抑制率为39.8%，而腹腔注射地塞米松时的抑制率为19.3%，两种合用后对黑色素瘤的移植瘤为69.0%，与对照组相比，差异都极显著。

6、中国发明专利申请cn109674788a公开了羧胺三唑与ido1抑制剂组合在抗肿瘤中的用途。具体地，本发明涉及羧胺三唑与一种或多种ido1抑制剂的组合在制备用于哺乳动物中抗肿瘤药物中的用途。虽然不断有抗肿瘤药物研究结果出现，寻找更有效的药物和手段的工作并没有停止，寻找真正有效清除肿瘤，达到彻底治疗临床肿瘤患者体内癌细胞的目的，是业内人士努力寻求，也是全社会期盼的目标。

7、靶向药是针对肿瘤细胞的特异性药物，可以特化杀死癌细胞而不影响正常细胞，提高治疗效果。以奥西替尼为例，药物起作用原理：肺癌(目前仅限于肺癌，不适用所有瘤种)有多种基因突变，50%有egfr突变，研究发现这一类型的癌变(细胞从正常细胞演化为肿瘤细胞)的过程是egfr基因突变驱动的。奥希替尼就是针对egfr蛋白靶点开发的药物。因此，针对基因检测来确定使用哪种靶向药物，找到对应癌细胞的靶点以实现对症下药，比如肺癌，患者体内某些基因发生了突变，其中较多见的是表皮生长因子受体(egfr)基因突变、间变性淋巴瘤激酶(alk)基因突变以及跨膜的受体酪氨酸激酶(ros1)基因突变，不同的基因突变选择针对性的靶向药。但是现有技术的靶向药给药存在易耐药的问题。

8、因此，结合以上内容探索羧胺三唑与针对基因突变的抗肿瘤靶向药物联合用药，以实现减少耐药性，增加药物敏感度，已达到增效的技术效果，可以让更多的患者受益。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供了一种抗肺癌联合用药物，羧胺三唑联合针对基因突变的抗肿瘤靶向药实现增效的技术效果，同时没有明显的毒副作用。

2、为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、一种抗肺癌的联合用药物，包括羧胺三唑和针对基因突变的抗肿瘤靶向药。

4、优选地，抗肿瘤靶向药选自针对egfr基因突变阳性的靶向药、针对alk基因重排阳性的靶向药、针对met基因突变的靶向药、针对ros1基因重排阳性的靶向药、针对brafv600基因突变的靶向药和针对ret融合的靶向药中的一种或多种。

5、进一步优选地，针对egfr基因突变阳性的靶向药选自奥希替尼、埃克替尼、吉非替尼、阿法替尼、阿美替尼、达可替尼中的至少一种。

6、进一步优选地，针对alk重排阳性的靶向药选自克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼中的至少一种。

7、进一步优选地，所述针对met基因突变的靶向药为赛沃替尼；所述针对ros1基因重排阳性的靶向药选自克唑替尼和恩曲替尼中的至少一种；所述针对brafv600基因突变的靶向药选自达拉非尼和曲美替尼中的至少一种；所述针对ret融合的靶向药为普拉替尼。

8、再一步优选地，所述联合用药物包括羧胺三唑和奥希替尼。

9、再一步优选地，所述联合用药物包括羧胺三唑和阿来替尼。

10、优选地，对受药者来说，羧胺三唑的给药剂量为1-10mg/kg；抗肿瘤靶向药的给药剂量为0.05-10mg/kg。

11、优选地，羧胺三唑的给药剂量为1-4mg/kg；抗肿瘤靶向药的给药剂量为0.05-0.1mg/kg。

12、优选地，羧胺三唑每天有效给药剂量为50-300mg；所述抗肿瘤靶向药的给药剂量为2mg-1200mg/天。

13、进一步优选地，羧胺三唑每天有效给药剂量为150-300mg；所述抗肿瘤靶向药的给药剂量为150mg-600mg/天。

14、优选地，羧胺三唑每天有效给药剂量为25-195mg，优选50-150mg/天；由动物试验推算到人体剂量约为1-4mg/kg；优选1.626-3.252 mg/kg；所述奥希替尼由动物试验推算到人体剂量约为0.05-0.1mg/kg；优选0.0813mg/kg。

15、优选地，针对所述阿来替尼每天有效给药计量为600-1560 mg/天；在本发明范围内的一些实施例中可以为1200mg/天或840mg/天；所述克唑替尼每天有效给药计量为125-325 mg/天；在本发明范围内的一些实施例中可以为250mg/天；所述塞瑞替尼每天有效给药计量为225-585mg/天，在本发明范围内的一些实施例中可以为450mg/天；所述恩沙替尼每天有效给药计量为112-300mg/天；在本发明范围内的一些实施例中可以为225mg/天；所述布格替尼每天有效给药计量为45-240mg/天，在本发明范围内的一些实施例中可以为45-180mg/天，在本发明范围内的一些实施例中可以为90-180mg/天。

16、优选地，所述奥希替尼每天有效给药计量为40-104mg/天，优选56mg/天；所述埃克替尼每天有效给药计量为187.5-487.5mg/kg；优选为245.5mg/天；所述吉非替尼每天有效给药计量为125-325 mg/天；在本发明范围内的一些实施例中可以为250mg/天；所述阿法替尼每天有效给药计量为20-52mg/天；优选28mg/天；阿美替尼每天有效给药计量为55-143mg/天；优选77mg/天；达可替尼每天有效给药计量为22.5-58.5mg/天；优选31.5mg/天。

17、赛沃替尼每天有效给药计量为200-780mg/天；优选180-420mg/天；恩曲替尼每天有效给药计量为300-780mg/天；优选420mg/天。

18、达拉非尼每天有效给药计量为150-390mg/天；优选210mg/天；曲美替尼每天有效给药计量为1-2.6mg/天；优选1.4mg/天。

19、普拉替尼每天有效给药计量为200-520mg/天；优选280mg/天。

20、优选地，联合用药物，按重量份数计包括，20-40份的羧胺三唑和0.5-1.5份的奥希替尼。

21、优选地，羧胺三唑制剂为软胶囊，奥希替尼为片剂。

22、优选地，羧胺三唑和针对基因突变的抗肿瘤靶向药可以同时、分开或顺序给药。

23、本发明还涉及一种联合用药物在制备抗肺癌药物中的应用。

24、优选地，联合用药物作用包括减小肿瘤体积、提高肿瘤生长抑制率、减小相对肿瘤体积、降低相对肿瘤增值率和提高抑瘤率中的一种或几种。

25、本发明还涉及一种组合物，组合物包括上述的联合用药物，即羧胺三唑和针对基因突变的抗肿瘤靶向药，所述组合物应用于抗肺癌药物的制备。

26、优选地，组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂。

27、优选地，组合物的剂型选自口服液、胶丸、口服混悬液、固体分散体、胶囊、缓释剂、颗粒剂、片剂、注射剂、软膏、贴剂或植入剂。

28、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

29、（1）羧胺三唑和奥希替尼联合给药组能够显著抑制人肺癌nci-h1975异种移植瘤在裸小鼠体内的生长和增殖（ p<0.01， p<0.01）；两药联用有联合增效的作用（ p<0.05， p<0.05，联合指数>1.15）。

30、（2）羧胺三唑与奥希替尼联合给药后无动物体重增长抑制作用，平均动物体重与day 0实验开始时相比，增长8.51 %-11.04%（1.63 g-2.17 g）。实验期间，未观测到药物相关动物死亡及其他明显药物相关毒副反应。

31、（3）羧胺三唑分别与针对egfr基因突变阳性的靶向药、针对alk重排阳性的靶向药、针对met基因突变的靶向药、针对ros1基因重排阳性的靶向药、针对brafv600基因突变的靶向药和针对ret融合的靶向药联合给药均有明显的联合增效作用。

32、（4）羧胺三唑和阿来替尼联合给药组能够显著抑制人肺腺癌nci-h2228细胞的生长和肿瘤增值，两者合用具有显著的协同增效作用。