一种基于官能化胶体颗粒稳定Pickering乳液的药物晶型控制方法

本发明属于结晶，具体涉及一种基于官能化胶体颗粒稳定pickering乳液的药物晶型控制方法。

背景技术：

1、对于晶型的控制，特别是在制药行业中是十分重要的，晶型是决定药品质量、确保疗效和安全性，以及实现商业化生产的重要保障。

2、在结晶体系中引入非均相成核模版，通过模版界面-溶质的特定分子间取向力作用，诱导特定晶型的出现，是晶型控制的一类重要方法。其中，引入的模版类别可以是非水溶性的聚合物，如公开文献报道利用官能化的交联三元共聚物实现roy的晶型控制（crystalline polymorph selection and discovery with polymer heteronuclei）；可以是官能化的颗粒，如公开文献报道利用官能化的纳米二氧化硅颗粒分散于水中实现甘氨酸的晶型控制（functionalized silica nanoparticles as additives forpolymorphiccontrol in emulsion-based crystallization of glycine）；也可以是官能化的表面，如公开文献报道利用官能化的玻璃基底实现卡马西平的晶型控制（template-induced polymorphic selectivity:the effects of surface chemistry andsoluteconcentration on carbamazepine crystallisation）。

技术实现思路

1、针对现有技术，本发明的目的在于提供一种基于官能化胶体颗粒稳定pickering乳液的药物晶型控制方法。区别于现有方法，本发明利用了pickering乳液中液液界面面积大，以及用于稳定的胶体颗粒便于官能化修饰的优势，提出采用位于液液界面的胶体颗粒作为非均相成核模版，达到控制晶型的目的。

2、具体的技术方案如下：

3、一种基于官能化胶体颗粒稳定pickering乳液的药物晶型控制方法，包括如下步骤：

4、1）对胶体颗粒进行表面官能化修饰，分散于连续相，将其作为pickering乳液的稳定剂；

5、2）将药物溶质溶于分散相中，混合步骤1）的连续相，制备pickering乳液；

6、3）在pickering乳液液滴中冷却或蒸发结晶，得到晶体产品，结晶在独立的乳液液滴内，在界面胶体颗粒诱导非均相成核作用下发生。

7、其中步骤2）中的溶质为小分子药物、类药物分子或药物中间体，可以进一步在分散相中添加其他辅料，改善产品性能，或者用以协同控制目标晶型。

8、进一步地，步骤1）中的胶体颗粒为生物兼容性良好的无机颗粒、有机颗粒或蛋白质，优选为二氧化硅、多糖（淀粉、纤维素、壳聚糖）或蛋白质。

9、进一步地，步骤1）中的官能化修饰为化学修饰法，利用硅烷化、烷基化、胺化、磷化等一种或两种以上试剂，依据实际结晶应用对象，引入能与步骤2）中的溶质分子产生特定分子间取向作用的官能团，包括氨基、磺酸基、羟基、羧基和芳基，在官能化同时，需要避免胶体颗粒过于亲水，并且三相接触角小于90度，以保证形成的pickering乳液的稳定性，胶体颗粒的亲疏水性的调控可通过调控颗粒表面的亲疏水官能团比例实现，亲水官能团包括氨基、磺酸基、羟基、羧基，疏水官能团为烷基、芳基。

10、进一步地，采用微流体乳化的方式制备得到pickering乳液，连续相为水相，分散相为有机相，有机相为具有非水溶性或者微水溶性特征，并且对于目标对象溶质具有较高溶解度。优选的，额外具有低粘度或易挥发特征的有机溶剂，便于结晶产物与溶液通过过滤或蒸发方式分离，得到最终晶体产品，例如低碳氯化烷烃、低碳醚类、低碳醇类、芳烃、低碳酯类中的一种或两种以上的混合物，相比于均质、机械搅拌、机械震荡、手摇等其他制备乳液方法，微流体乳化制备的乳液具有较好的液滴尺寸均一性、液滴之间的独立性、并且易于结晶动力学条件的控制。

11、优选地，有机相为二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚、戊醇、苯、甲苯、乙酸丁酯中的一种或两种以上的混合物。

12、进一步地，官能化修饰的胶体颗粒在连续相中的分散浓度为0.05-2wt%过低浓度形成的乳液稳定性差，过高浓度则有导致微流体通道堵塞的风险，一般来说，pickering乳液中颗粒的浓度可以在较低到较高范围内变化，具体取决于所用颗粒的性质和应用需求，颗粒的浓度较低时，乳液中颗粒之间的距离较大，需要另外较高的表面活性剂浓度来协同稳定乳液。颗粒的浓度较高时，可以形成非常稳定的pickering乳液，颗粒之间的覆盖率高，能有效抑制乳液的凝聚和相分离，乳液稳定性通常随颗粒浓度的增加而成比例增长，用到的微流控设备，尺寸在微米级，颗粒浓度越大会增加堵塞的风险，所以需要有合适的浓度范围。

13、进一步地，连续相和分散相在微通道内的流速比，即体积比控制在2:1-50:1，具体范围取决于微流体通道结构类型以及分散相的粘度、表面张力等物性。

14、进一步地，结晶过程中应严格把控结晶过程的过饱和度曲线，避免杂质以及气泡等引起的其他不受控非均相成核现象，同时配合以适合的溶剂选取，来确保界面胶体颗粒诱导非均相成核机理对晶型控制的主导作用。具体的结晶工艺条件参数是溶质的函数，应视结晶对象而设置优化。为了确保在结晶过程中液滴不相互碰撞融合，具有较好的独立性，除了利用添加的胶体颗粒在液液界面提供的机械阻隔作用，还应避免在结晶进程中对体系的搅拌。

15、本发明的有益效果在于：

16、本发明一方面利用位于pickering乳液液液界面的官能化胶体颗粒，通过非均相成核机理实现特定晶型的诱导；另一方面，利用乳液液滴作为独立微结晶器，通过空间限制作用实现对晶体产物尺寸的控制，制备得到的晶体产物为小晶体形成的球形团聚物，粒度分布均一且小于液滴尺寸，具有较好的流动性和压实性。本申请方法在晶型控制的基础上，集结晶、微粉化和制粒为一步，也大大降低了设备投入成本，有效缩短生产时间。

技术特征：

1.一种基于官能化胶体颗粒稳定pickering乳液的药物晶型控制方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的一种基于官能化胶体颗粒稳定pickering乳液的药物晶型控制方法，其特征在于，步骤1）中的胶体颗粒为生物兼容性良好的无机颗粒、有机颗粒或蛋白质，优选为二氧化硅、多糖或蛋白质。

3.如权利要求2所述的一种基于官能化胶体颗粒稳定pickering乳液的药物晶型控制方法，其特征在于，步骤1）中的官能化修饰为化学修饰法，引入能与步骤2）中的溶质分子产生特定分子间取向作用的官能团，包括氨基、磺酸基、羟基、羧基和芳基。

4.如权利要求3所述的一种基于官能化胶体颗粒稳定pickering乳液的药物晶型控制方法，其特征在于，采用微流体乳化的方式制备得到pickering乳液，连续相为水相，分散相为有机相，有机相为低碳氯化烷烃、低碳醚类、低碳醇类、芳烃、低碳酯类中的一种或两种以上的混合物。

5.如权利要求4所述的一种基于官能化胶体颗粒稳定pickering乳液的药物晶型控制方法，其特征在于，有机相为二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚、戊醇、苯、甲苯、乙酸丁酯中的一种或两种以上的混合物。

6.如权利要求5所述的一种基于官能化胶体颗粒稳定pickering乳液的药物晶型控制方法，其特征在于，官能化修饰的胶体颗粒在连续相中的分散浓度为0.05-2wt%。

7.如权利要求6所述的一种基于官能化胶体颗粒稳定pickering乳液的药物晶型控制方法，其特征在于，连续相和分散相的体积比为2:1-50:1。

技术总结本发明公开了一种基于官能化胶体颗粒稳定Pickering乳液的药物晶型控制方法，具体操作过程为：对胶体颗粒进行表面官能化修饰，分散于连续相，将其作为Pickering乳液的稳定剂，将药物溶质溶于分散相中，混合连续相，制备Pickering乳液，在Pickering乳液液滴中冷却或蒸发结晶，得到晶体产品。本发明一方面将处于分散相界面的胶体颗粒作为非均相成核模板来加快成核速率并实现晶型诱导，另一方面通过胶体颗粒对分散相更好的包裹性来强化对结晶过程的空间约束，从而实现在Pickering乳液空间及界面模板效应协同作用下的特定晶型的结晶。技术研发人员：向禹航,吴佳怡,肖尖尖,王佳远受保护的技术使用者：浙江工业大学技术研发日：技术公布日：2024/11/18