一种长链非编码RNA在制备治疗乙型肝炎疾病药物中的应用

本发明涉及分子生物学，具体涉及了一种长链非编码rna在制备治疗乙型肝炎疾病药物中的应用。

背景技术：

1、慢性持续的hbv感染是hcc发生、发展的重要的危险因素，占hcc所有病例的90％以上。虽然抗病毒治疗可降低hbv的复制载量，提高了患者的临床获益，因此，对hbv感染和复制机制的进一步研究，将为开发hbv抗病毒治疗，彻底清除hbv病毒提供重要信息。

2、在过去二十年中，慢性乙型肝炎的治疗取得了实质性进展。目前有9种批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物，包括两种干扰素(ifn)——常规干扰素和聚乙二醇干扰素(pegifn)——和7种nas:拉米夫定、替比夫定、阿德福韦、恩替卡韦、富马酸替诺福韦二氧吡酯(tdf)、富马酸替诺福韦丙烯酰胺(taf)和贝西福韦酯(仅在韩国)。

3、慢性乙型肝炎的主要治疗目标是预防疾病进展和提高生存率。目前抗病毒治疗的治疗目标主要是与改善临床预后相关的病毒学和生化反应。在na治疗期间的病毒学反应被定义为基于血液中检测下限为10-20iu/ml的检测无法检测到hbv dna。在以干扰素为基础的治疗中，病毒学应答定义为在治疗开始后6个月和治疗结束时血清hbv dna水平低于2000iu/ml。生化反应被定义为血清丙氨酸转氨酶的正常化。丙氨酸转氨酶的正常化与hbv病毒载量的降低是一个重要的目标。然而，这些治疗通常不能保证慢性乙型肝炎的功能性治愈，而功能性治愈是抗病毒治疗的理想目标。

4、hbv复制的相关分子机制极为复杂，既受宿主体内复杂的网络信号系统的调控，也受hbv复制水平、hbv x蛋白等hbv相关因素的影响。早些年对hbv相关分子机制的研究主要针对编码蛋白质的基因上，因为蛋白质被公认为是分子生物学的中心信条。然而，随着多种ncrnas的发现，这种分子研究模式发生了改变，包括lncrna、circrnas、mirnas和piwi相互作用的rnas(pirnas)。其中，大量研究发现lncrna的异常表达与一系列的发育过程和疾病紧密联系，特别是癌症。自第一个hcc相关的lncrnahulc被报道以来，lncrna在hcc中的作用引起了越来越多的关注。同时近年来，越来越多的lncrna，如hulc、pcnap1、hottip和hat1，被发现在hbv的发展中发挥作用。然而，关于lncrna和hbv的相关研究仍鲜有报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了解决上述问题，提供一种长链非编码rna在制备治疗乙型肝炎疾病药物或制备hbv病毒复制抑制剂中的应用；还提供了一种长链非编码rna编码多肽或促进长链非编码rna表达的试剂在制备治疗乙型肝炎疾病药物或制备hbv病毒复制抑制剂中的应用。

2、为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

3、一种长链非编码rna在制备治疗乙型肝炎疾病药物中的应用，长链非编码rna为lncrna00892，lncrna00892的核苷酸序列如seq id no.1所示。

4、一种长链非编码rna在制备hbv病毒复制抑制剂中的应用，长链非编码rna为lncrna00892，lncrna00892的核苷酸序列如seq id no.1所示。

5、一种长链非编码rna编码多肽或促进长链非编码rna表达的试剂在制备治疗乙型肝炎疾病的药物中的应用，所述长链非编码rna为lncrna00892，所述lncrna00892的核苷酸序列如seq id no.1所示。

6、一种长链非编码rna编码多肽或促进长链非编码rna表达的试剂在制备hbv病毒复制抑制剂中的应用，所述长链非编码rna为lncrna00892，所述lncrna00892的核苷酸序列如seq id no.1所示。

7、lncrna00892的核苷酸序列：

8、seq id no.1：

9、agatgcagacatggctggatgttctttgctgggctgctgagtcagaagcctggacgggccagcttcagtt ttaatgaagtggctcaggaaggaagtgctaacagagatgggtgcacagtgcagtcagtgggtgggagctgatgctggctagaagacctgagtcttccgagaggcagcttgattcctggaaaagactactgggctggaa gtcaggaggcctggggtactctcagctctgccgctaacatgctgcatgaccatgggctgactggagaacctgaggtgctgtgcagagaccagaggaaggctttgatcccaagcctgcagccgtaagagaagaacga gcccatgagttccagcctggtccagctcagcacctggctcacattaggcactcagtgaatgttgatgtgaacaaatgaactgattcaaagaagtgtctcctgaagttgcttctttccaatccagctaacaaatgcagtattct gaatggaggtaccagagatcacgtcatcttcagctttctgctgcagatccacatgaagaatcacacatatccttaatgttagataggactttgcattgaacactttaaaatgtgaagtctggctttgaagagggtgtataacac acataatttactgtgcatcagtctcactaatggaaaataaacaataacccataaatcaaaaaaaaaaaaa。

10、研究过程中发现在hbv感染的hcc患者中linc00892的表达水平低于非hbv感染的hcc患者。进一步研究发现linc00892可抑制hbv cccdna、hbv dna、hbvpgrna和hbv mrna以及血清学标记物hbsag和hbeag的表达。而共价闭合环状dna(cccdna)对慢性hbv感染非常的重要，只有将被感染者的肝细胞中的cccdna全部清除，让hbv无法持续复制，chb才能得到完全治愈。可见，linc00892可抑制hbv复制，有望成为hbv治愈的新靶点。

11、进一步的，所述促进长链非编码rna表达的试剂包括携带lncrna00892 dna序列的质粒和慢病毒载体。

12、一种治疗乙型肝炎疾病的药物，包括长链非编码rna编码多肽或促进长链非编码rna表达的试剂，所述长链非编码rna为lncrna00892，所述lncrna00892的核苷酸序列如seqid no.1所示。

13、综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

14、本发明提出了提供一种长链非编码rna在制备治疗乙型肝炎疾病药物或制备hbv病毒复制抑制剂中的应用；还提供了一种长链非编码rna编码多肽或促进长链非编码rna表达的试剂在制备治疗乙型肝炎疾病药物或制备hbv病毒复制抑制剂中的应用。

15、本发明研究过程中发现在hbv感染的hcc患者中linc00892的表达水平低于非hbv感染的hcc患者。linc00892可抑制hbv cccdna、hbv dna、hbv pgrna和hbv mrna以及血清学标记物hbsag和hbeag的表达。而共价闭合环状dna(cccdna)对慢性hbv感染非常的重要，只有将被感染者的肝细胞中的cccdna全部清除，让hbv无法持续复制，chb才能得到完全治愈。linc00892通过ifn调控jak/stat信号通路诱导isg转录，从而抑制hbv复制，有望成为hbv治愈的新靶点。