一种非布司他片的制备方法与流程

本发明属于医药造粒，具体地，特别涉及一种非布司他片的制备方法。

背景技术：

1、非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度，适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。非布司他片原研最早由日本帝人医药开发，商品名为2009年在美国获批上市，现已在包括中国在内的多个国家及地区广泛上市销售。已作为参比制剂在仿制药参比制剂目录(第21批)的通告中公示。非布司他已纳入《国家基本药物目录》(2021版)，医保编号910。

2、非布司他是一种不吸潮的白色结晶粉末，熔点范围205℃至208℃，易溶于二甲基甲酰胺，溶于二甲基亚砜；微溶于乙醇和乙腈，基本不溶于水。非布司他的溶解度显示弱酸性(pka＝3.3)，并具有ph依赖性，溶解度随着ph值升高而增大。根据生物药剂学分类系统，非布司他属于bcs ii类。非布司他存在多种晶型，并且个晶型之间存在转晶的可能，例如cn1275126a记载的数种晶型之间就可能在某种条件下转化成其它晶型，晶型的转化对于药物制剂性质如药物制剂的溶出度或稳定性等存在潜在的影响。

3、目前非布司他片普遍采用湿法制粒工艺，cn108714143b通过将非布司他原料、粘合剂溶解于润湿剂中，制备成粘合剂溶液，通过喷射于填充剂与崩解剂的混合物中造粒，形成含有非布司他的颗粒物，干燥，加入助流剂和润滑剂，压片，包衣而得。cn109350603b、cn111419814b、cn102614145b等均采用湿法制粒工艺。非布司他片湿法造粒后压片包衣的工艺，在生产过程中往往会加入粘合剂协助成型，因非布司他原料为难溶性的药物，需要经过微粉化处理，微粉化的原料有疏水性强的特点，容易造成颗粒紧实不一致的现象，从而造成生物等效性试验的失败。

4、湿法制粒对于非布司他来说，有两大弊端，一是水的加入存在可能会使非布司他在制备过程及贮存过程中发生转晶，另外颗粒紧实度的差异会增加体内与参比制剂不等效的风险，影响药效的发挥。

5、那么干法制粒对于非布司他来说存在技术性困难，因其粉体性质较差，难以压成符合质量要求的片，如压片过程中易出现顶裂，硬度上不去等问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种采用干法制粒再压片制备非布司他片的方法，该方法解决了干法制粒难以压成符合质量要求的片剂的问题，同时规避了传统制粒干燥过程中水分和高温对产品质量产生的不利影响，而且该方法工艺简单，环保节能易于放大操作。

2、为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：

3、一种非布司他片的制备方法，采用干法制粒再压片工艺，包括以下步骤：

4、s1：将非布司他原料与淀粉乳糖、交联羧甲基纤维素钠、共聚维酮和二氧化硅在混合机中进行干混；

5、s2：将s1所得物料加入干法制粒机中进行干法制粒；

6、s3：将s2所得物料与硬脂酸镁于料斗混合机中混合；

7、s4：将s3所得物料进行压片；

8、s5：将s4所得物料进行包衣，得非布司他片；

9、所述步骤s2中干法制粒机以油压10-30bar，制粒过程中控制压辊间隙在0.5-1.5mm之间，干法制粒后所得颗粒经0.6-1.5mm筛网过筛制粒。

10、进一步地，所述非布司他片，按重量份数计，非布司他7.5-32份、淀粉乳糖60-80份、交联羧甲基纤维素钠1-10份、共聚维酮1-8份，二氧化硅0.5-4份，硬脂酸镁0.5-3份。

11、进一步地，所述步骤s1中，混合机转速12rpm，混合时间10min。

12、进一步地，所述步骤s3中，料斗混合机转速12rpm，混合时间5min。

13、进一步地，所述步骤s5中，将s4所得物料使用胃溶型包衣液进行包衣，包衣增重质量百分比2％-4％。

14、发明人根据菲布力说明书的处方进行了干法制粒的工艺，处方及粉体性质如下：

15、

16、非布司他片在制备时需要用微粉化的原料，造成粉体的疏水性较强，干法制粒的颗粒，粉体性质较差，难以压成符合质量要求的片。无论如何进行参数的调整，均存在粉体流动性较差以及压片过程中出现顶裂，硬度上不去等现象，为此，对处方进行优化，将填充剂预胶化淀粉和乳糖优化为单个辅料淀粉乳糖，突破处方的缺点，选用共聚维酮代替羟丙纤维素钠，利用其对疏水性物料表面亲和性更强的特性，增强物料的可塑性，可显著提高干法制粒后粉体中的流动性并改善可压性，将填充剂预胶化淀粉和乳糖优化为单个辅料淀粉乳糖，优化前处理效率。增加胶态二氧化硅助流，最终确定用于干法制粒的处方为：按重量分数计，非布司他7.5-32份、淀粉乳糖60-80份、交联羧甲基纤维素钠1-10份、共聚维酮1-8份，二氧化硅0.5-4份，硬脂酸镁0.5-3份。

17、本发明提供的一种非布司他片的制备方法，既规避了传统制粒干燥过程中水分和高温对产品质量产生的不利影响，也解决了由于粉体流动性不好采用粉末直压工艺引起的含量均匀度不佳的问题。该方法能够有效保证产品的质量，体外溶出与参比一致，临床生物等效性试验结果也与体内等效。

技术特征：

1.一种非布司他片的制备方法，其特征在于：采用干法制粒再压片工艺，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的非布司他制备方法，其特征在于，按重量份数计，非布司他7.5-32份、淀粉乳糖60-80份、交联羧甲基纤维素钠1-10份、共聚维酮1-8份，二氧化硅0.5-4份，硬脂酸镁0.5-3份。

3.根据权利要求1所述的非布司他制备方法，其特征在于所述步骤s1中，混合机转速12rpm，混合时间10min。

4.根据权利要求1所述的非布司他制备方法，其特征在于所述步骤s3中料斗混合机以转速12rpm混合，总混合5min。

5.根据权利要求1所述的非布司他制备方法，其特征在于：步骤s5为：将s4所得物料使用胃溶型包衣液进行包衣，包衣增重2％-4％。

技术总结本发明提供了一种干法制粒再压片制备非布司他片，该制备方法，既规避了传统制粒干燥过程中水分和高温对产品质量产生的不利影响，也解决了由于粉体流动性不好采用粉末直压工艺引起的含量均匀度不佳的问题，有效保证产品的质量，体外溶出与参比一致，临床生物等效性试验结果也与体内等效。技术研发人员：石晓宝,王园园,沈毅杰,叶磊,杨仲杰受保护的技术使用者：杭州成喆生物医药有限公司技术研发日：技术公布日：2025/1/6