苦参碱三环衍生物及其在制备治疗肝纤维化的药物中的应用

本发明属于生物医药，具体地说，涉及一种苦参碱三环衍生物及其在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

背景技术：

1、肝纤维化是慢性肝损伤和肝脏自我修复导致的病理变化，是慢性肝病向肝硬化、甚至肝癌发展的必经阶段。肝纤维化的致病因素有很多，包括酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、乙型肝炎、丙型肝炎，药物引起的代谢中毒、胆汁淤积性肝病以及自身免疫疾病等。肝纤维化病理特征主要表现为细胞外基质在肝内的过度沉积，导致肝脏组织的结构和功能改变。目前研究认为肝星状细胞的激活是肝纤维化过程中的核心事件，与肝纤维化的发生发展密切相关。静息状态的肝星状细胞位于肝脏窦状隙的disse腔内，富含维生素a脂滴，在维持肝脏正常功能和稳态中发挥重要作用。当肝脏损伤后，肝星状细胞在可溶性介质的作用下被启动激活，分化为具有增殖、纤维生成、胶原降解功能改变的肌成纤维细胞，大量表达细胞外基质，导致细胞外基质过度沉积，最终形成肝纤维化。肝纤维化是一个动态可逆过程，是慢性肝病逆转的重要时期，因此，在肝纤维化阶段积极采取干预措施，阻断肝纤维化进程对降低慢性肝脏疾病进展至肝硬化甚至肝癌具有重要意义。近几十年来，抗肝纤维化的药物研究虽然取得了一定的进展，但目前许多药物仍处于临床前或临床试验阶段，目前尚无一种化学药物被批准用于人类肝纤维化的治疗。

2、肝纤维化发生发展机制十分复杂，涉及多种细胞因子如tgf-β、pdgf、vegf、il-6等和多条信号通路如tgf-β/smads信号通路、mapks信号通路、pi3k/akt信号通路、jak/stat3信号通路、nf-κb信号通路、wnt/β-catenin信号通路、notch信号通路等。其中，转化生长因子-β(tgf-β)是引起肝星状细胞活化的最强刺激因子之一。tgf-β通过激活smads通路上调纤维生成基因的转录，使肝星状细胞转分化为肌成纤维细胞，合成过量的细胞外基质，干扰基质金属蛋白酶的合成，上调基质金属蛋白酶抑制剂的表达，从而促进细胞外基质产生，并抑制其降解。此外，tgf-β还能依靠三级酶促级联反应激活mapks信号通路，促进肝星状细胞活化。tgf-β/smads信号通路与肝纤维化的发生、发展密切相关，因此，发展tgf-β/smads信号通路抑制剂对于肝纤维化的治疗具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种苦参碱三环衍生物。

2、本发明的另一个目的是提供一种所述苦参碱三环衍生物在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

3、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

4、本发明的第一方面，提供了一种苦参碱三环衍生物或其药用盐，结构通式如下所示：

5、

6、其中：

7、r1选自氢、c1～c20烷基；

8、r2选自以下结构的一种：

9、r3选自氢、c1～c20烷基、卤素(氟、氯、溴、碘)、

10、r4选自氢、c1～c20烷基、卤素(氟、氯、溴、碘)、

11、r5选自氢、c1～c20烷基、卤素(氟、氯、溴、碘)、

12、r6选自氢、c1～c20烷基、卤素(氟、氯、溴、碘)、

13、r7选自氢、c1～c20烷基、卤素(氟、氯、溴、碘)、

14、r8选自氢、c1～c20烷基、c1～c20烷氧基；

15、r9选自氢、c1～c20烷基、c1～c20烷氧基；

16、r10选自氢、c1～c20烷基、c1～c20烷氧基；

17、r11选自氢、c1～c20烷基、c1～c20烷氧基；

18、r12选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

19、r13选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

20、r14选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

21、r15选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

22、r16选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

23、r17选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

24、r18选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

25、r19选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

26、r20选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

27、r21选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；

28、m选自0～10(优选为0、1、2、3、4、5)。

29、较优选的，所述苦参碱三环衍生物中，

30、r1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基；r2选自以下结构的一种：

31、

32、最优选的，所述苦参碱三环衍生物选自以下结构的一种：

33、

34、本发明的第二方面，提供了一种所述苦参碱三环衍生物或其药用盐在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

35、本发明的苦参碱三环衍生物可抑制smads转录活性或抑制体内tgf-β/smads信号通路激活，在肝纤维化中均有一定的缓解效果，因而可作为肝纤维化治疗药物。

36、本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，是以所述苦参碱三环衍生物或其药用盐作为唯一活性成分。

37、所述苦参碱三环衍生物的质量百分含量为0.1-99wt％。

38、本发明的第四方面，提供了一种药物制剂，是由所述苦参碱三环衍生物或其药用盐和药学上常用的辅料制成。

39、所述药物制剂的剂型选自注射剂或口服制剂。

40、本发明的第五方面，提供了一种所述苦参碱三环衍生物或其药用盐在制备tgf-β/smads信号通路抑制剂中的应用。

41、由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：

42、本发明通过体外实验验证，苦参碱三环衍生物可抑制tgf-β诱导的肝星状细胞的活化，抑制tgf-β/smads信号通路活化，并且体现出较好的量效关系，在低剂量组下也能实现对tgf-β/smads信号通路的调控。

技术特征：

1.一种苦参碱三环衍生物或其药用盐，其特征在于，结构通式如下所示：

2.根据权利要求1所述的苦参碱三环衍生物或其药用盐，其特征在于，所述苦参碱三环衍生物中，

3.根据权利要求2所述的苦参碱三环衍生物或其药用盐，其特征在于，所述苦参碱三环衍生物选自以下结构的一种：

4.一种权利要求1至3任一项所述的苦参碱三环衍生物或其药用盐在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

5.一种药物组合物，其特征在于，是以权利要求1至3任一项所述的苦参碱三环衍生物或其药用盐作为唯一活性成分。

6.一种药物制剂，其特征在于，是由权利要求1至3任一项所述的苦参碱三环衍生物或其药用盐和药学上常用的辅料制成。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型选自注射剂或口服制剂。

8.一种权利要求1至3任一项所述的苦参碱三环衍生物或其药用盐在制备tgf-β/smads信号通路抑制剂中的应用。

技术总结本发明公开了一种苦参碱三环衍生物或其药用盐，结构通式如下所示：本发明通过体外实验验证，苦参碱三环衍生物可抑制TGF‑β诱导的肝星状细胞的活化，抑制TGF‑β/Smads信号通路活化，因而可作为肝纤维化治疗药物。技术研发人员：张万年,缪震元,许维恒,庄春林,汤文敏,常旭良,王勇闯受保护的技术使用者：中国人民解放军海军军医大学技术研发日：技术公布日：2025/1/6