一种托伐普坦磷酸钠晶型及其制备方法与流程

本发明属于结晶，尤其涉及一种托伐普坦磷酸钠晶型及其制备方法。

背景技术：

1、托伐普坦磷酸钠是托伐普坦的一种前药，给药后在体内转化为活性药物托伐普坦。研究显示，托伐普坦磷酸钠在静脉注射后被迅速水解成托伐普坦并显示出效果，该药于2022年3月在日本获批，用于其他利尿剂(如袢利尿剂)不足以控制的心力衰竭中体液潴留。大冢制药已于2023年12月在国内申报并获cde受理。

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3、托伐普坦磷酸钠晶型目前未见有报道，根据专利cn101346390b报道的制备托伐普坦磷酸钠是在丙酮和水中进行重结晶，该方法通过将托伐普坦磷酸物用氢氧化钠在甲醇和水体系中进行成盐，减压蒸馏除溶剂后直接在水和丙酮中进行了重结晶，但未见其关于晶型的任何相关报道。

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5、专利cn113383001a也报道了制备托伐普坦磷酸钠的方法，该方法通过连续的叠缩工艺(用三氯氧磷进行磷脂化后直接加氢氧化钠进行成盐)，直接在水中进行盐析出晶体，再用丙酮和水进行重结晶得到托伐普坦磷酸钠，但也未见对该产物的晶型相关的信息报道。

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7、本领域技术人员重复上述两篇专利制备的托伐普坦磷酸钠，在水和丙酮中析出的产物经x射线粉末衍射(xrpd)检测，基本为无定形或结晶度较低的产品。本领域技术人员还发现，该体系析出的物料存在“爆析”现象，外观无光泽，粒度小且成聚集体，一方面造成过滤困难，导致后续工业化生产工人劳动强度大，环境差，且收率低；另一方面析出的物料基本为无定形产品或结晶度较低，外观质地坚硬，残留溶剂高，稳定性差，经加速试验发现，无定形的产品降解速率较快，杂质较大。

8、托伐普坦磷酸钠原研在日本上市产品虽为冻干制剂，但原料药用于冻干前若不符合药用标准，残留溶剂超过ichq3c标准，如丙酮，醇类等溶剂在制剂冻干工艺过程中无法去除，从而影响制剂的安全性和有效性。因此如何降低原料药的残留溶剂，得到一种有晶型状态的原料药，提高其货架期内的稳定性，有非常巨大的社会价值和经济价值。

技术实现思路

1、本发明提供了一种托伐普坦磷酸钠晶型及其制备方法，提高析晶时的晶浆流动性，增加颗粒感，消除爆析现象，降低产品残留溶剂，提高结晶度，降低杂质残留，从而提升产品的稳定性。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种托伐普坦磷酸钠晶型，其x射线粉末衍射图在衍射角2θ为3.8±0.2,7.7±0.2,9.8±0.2,11.5±0.2,12.5±0.2,16.2±0.2,17.4±0.2,19.2±0.2,20.8±0.2,23.2±0.2,29.6±0.2,30.3±0.2和31.4±0.2处有特征衍射峰。

4、优选的，所述的托伐普坦磷酸钠晶型的x射线粉末衍射图还在衍射角2θ为8.8±0.2,11.0±0.2,13.1±0.2,13.7±0.2,14.9±0.2,21.2±0.2,26.5±0.2,27.7±0.2和28.4±0.2处有特征衍射峰。

5、本发明还提供了所述托伐普坦磷酸钠晶型的制备方法，包括如下步骤：

6、(1)将托伐普坦磷酸钠粗品在水和醇类的混合溶剂中溶清，得到托伐普坦磷酸钠的溶液；

7、(2)向托伐普坦磷酸钠的溶液中滴加托伐普坦磷酸钠的不良溶剂，降温至-10～30℃搅拌结晶；

8、(3)结晶完成后进行分离、洗涤、干燥后即得。

9、托伐普坦磷酸钠粗品的制备方法可参考cn101346390b中描述的实施例，将成盐后的物料减压浓缩得到托伐普坦磷酸钠粗品。

10、优选的，步骤(1)中，托伐普坦磷酸钠粗品、水和醇类的质量体积比为1g:1～5ml:1～5ml。

11、进一步优选的，步骤(1)中，托伐普坦磷酸钠粗品、水和醇类的质量体积比为1g:1～2ml:2～5ml；更近一步优选为1g:1.5～2ml:2.5～5ml。

12、优选的，所述的醇类为c1-c5的醇；进一步优选的，所述的醇类为甲醇或乙醇。

13、优选的，步骤(1)中，溶清温度为35-55℃。

14、优选的，步骤(1)中，向托伐普坦磷酸钠的醇溶液中加入脱色剂进行脱色。

15、优选的，所述的脱色剂为活性炭。

16、优选的，步骤(2)中，托伐普坦磷酸钠粗品与托伐普坦磷酸钠的不良溶剂的质量体积比为1g:10～50ml；进一步优选为1g:15-30ml；更优选为1g:20ml。

17、优选的，所述的托伐普坦磷酸钠的不良溶剂为丙酮。

18、优选的，步骤(2)中，加完不良溶剂后直接添加晶种，再进行降温析晶。

19、步骤(2)中，在-10～30℃下进行搅拌结晶；进一步优选为0～20℃；更优选为10～15℃。

20、结晶完成后，将料液进行离心分离后，洗涤，晶体产品在50～70℃减压干燥10-24小时后，经x射线粉末衍射后发现为有晶型的产品。

21、根据cn101346390b中制备的托伐普坦磷酸钠粗品，经减压蒸馏后，再用水和丙酮重结晶，得到的产品基本为无定形。而同样参考cn113383001a专利的制备方法，利用的也是丙酮和水进行重结晶，产品同样也基本为无定形产品，两种现有方法中析晶过程存在“爆析”现象，物料经干燥后，质地坚硬，且残留溶剂极高，经加速试验发现，产品经降解成托伐普坦的杂质含量较大。

22、发明人惊奇的发现，将托伐普坦磷酸钠粗品在醇类溶剂参与的情况下，溶清后再加不良溶剂(如丙酮)进行重结晶，得到的为含有晶体产品的托伐普坦磷酸钠，且过滤极快，产品不粘壁，干爽，操作环境友好。得到的产物质地柔软，呈颗粒感，流动性强，溶剂残留低，符合ichq3c中关于药物残留溶剂的控制要求，本发明制备方法得出的产品稳定性高，经加速试验发现，杂质含量水平较低。将上述制备得到产品作为晶种直接添加到上述溶液中进行析晶考察，得到产品为含有该晶型的产品。

23、发明人同时参考专利cn101346390b和cn113383001a制备的样品，残留溶剂高，但将该残留溶剂高的产品，经本发明的制备方法进行重结晶或直接添加晶种的方式，得到的产品含残留溶剂很低，且有晶型状态，符合药用残留标准。

24、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

25、本发明提供了一种托伐普坦磷酸钠晶型及其制备方法，本发明的制备方法降低了产品的残留溶剂，符合药用标准。相比于无定形状态产品，有晶型状态下杂质含量低，产品更稳定，便于储存。本发明的制备方法操作简便、晶浆易过滤、洗涤和干燥，工艺操作的劳动强度低，易于规模化生产。

技术特征：

1.一种托伐普坦磷酸钠晶型，其特征在于，其x射线粉末衍射图在衍射角2θ为3.8±0.2,7.7±0.2,9.8±0.2,11.5±0.2,12.5±0.2,16.2±0.2,17.4±0.2,19.2±0.2,20.8±0.2,23.2±0.2,29.6±0.2,30.3±0.2和31.4±0.2处有特征衍射峰。

2.根据权利要求1所述的托伐普坦磷酸钠晶型，其特征在于，其x射线粉末衍射图还在衍射角2θ为8.8±0.2,11.0±0.2,13.1±0.2,13.7±0.2,14.9±0.2,21.2±0.2,26.5±0.2,27.7±0.2和28.4±0.2处有特征衍射峰。

3.一种如权利要求1或2任一项所述的托伐普坦磷酸钠晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

4.根据权利要求3所述的托伐普坦磷酸钠晶型的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，托伐普坦磷酸钠粗品、水和醇类的质量体积比为1g:1～5ml:1～5ml。

5.根据权利要求3所述的托伐普坦磷酸钠晶型的制备方法，其特征在于，所述的醇类为c1-c5的醇。

6.根据权利要求5所述的托伐普坦磷酸钠晶型的制备方法，其特征在于，所述的醇类为甲醇或乙醇。

7.根据权利要求3所述的托伐普坦磷酸钠晶型的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，托伐普坦磷酸钠粗品与托伐普坦磷酸钠的不良溶剂的质量体积比为1g:10～50ml。

8.根据权利要求3所述的托伐普坦磷酸钠晶型的制备方法，其特征在于，所述的托伐普坦磷酸钠的不良溶剂为丙酮。

9.根据权利要求3所述的托伐普坦磷酸钠晶型的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，加完不良溶剂后直接添加晶种，再进行降温析晶。

10.根据权利要求3所述的托伐普坦磷酸钠晶型的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，在-10～30℃下进行搅拌结晶。

技术总结本发明公开了一种托伐普坦磷酸钠晶型，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为3.8±0.2,7.7±0.2,9.8±0.2,11.5±0.2,12.5±0.2,16.2±0.2,17.4±0.2,19.2±0.2,20.8±0.2,23.2±0.2,29.6±0.2,30.3±0.2和31.4±0.2处有特征衍射峰。本发明还公开了所述托伐普坦磷酸钠晶型的制备方法。本发明的制备方法提高析晶时的晶浆流动性，增加颗粒感，消除爆析现象，降低产品残留溶剂进而提升产品的稳定性。技术研发人员：贾江南,曹光恒,柴源卿,吴轲,马秀霞,吴金龙,毕宇安,廖建维受保护的技术使用者：时森海（杭州）医药科技有限公司技术研发日：技术公布日：2025/1/6