1H-吡唑并[4,3-c]吡啶化合物及其组合物及用途的制作方法

本发明属于医药，尤其涉及对布鲁顿酪氨酸激酶(bruton’s tyrosinekinase,btk)及其耐药突变具有抑制作用的高选择性化合物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。

背景技术：

1、布鲁顿酪氨酸激酶属于细胞质酪氨酸激酶的tec家族，该tec家族是人类中非受体激酶的第二大家族。它在造血系统的所有细胞谱系(除t细胞以外)中表达，并且它定位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。编码btk的基因中的失活突变导致人类中x连锁的无丙种球蛋白血症(xla)和小鼠中x连锁的免疫缺陷(xid)。这两种疾病的特征在于b细胞发育和功能的重大缺陷，表明btk对b细胞发育和功能的至关重要的作用。此外，b细胞中btk的组成型激活导致自身反应性血浆细胞的积累。临床前研究表明，btk缺陷小鼠对发展胶原诱导的关节炎有抵抗力。此外，对美罗华(rituxan)(一种耗尽成熟b细胞的cd20抗体)的临床研究揭示了b细胞在许多炎性疾病(例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化)中的关键作用。此外，btk的异常激活在b细胞淋巴瘤的发病机理中起重要作用，表明btk的抑制可用于治疗血液恶性肿瘤。

2、共价btk抑制剂依鲁替尼被美国食品和药品管理局批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(cll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(wm)和慢性移植抗宿主病(cgvhd)。尽管具有优异的疗效和一般耐受性，但是报告了如出血、皮疹和腹泻等不良事件。

3、这些依鲁替尼相关的不良反应被认为主要与依鲁替尼的脱靶效应有关，该脱靶效应被证明与抑制egfr和tec有关。靶向egfr会诱导重大的皮肤毒性和胃肠道不良反应，因为egfr信号传导级联反应涉及皮肤和胃肠道系统的生物学。btk和tec两者都属于tec家族激酶。血小板表达btk和tec，其服务于糖蛋白vi(gpvi)信号传导的下游。tec补偿鼠类血小板中gpvi下游信号传导中btk的缺失。依鲁替尼对tec激酶的抑制干扰了血小板聚集并且可能促成观察到的出血。因此需要具有高btk抑制和低egfr和tec抑制的btk抑制剂，以减少或避免出血、皮疹和腹泻。

4、依鲁替尼还不可逆地结合白细胞介素-2诱导型酪氨酸激酶(itk)。itk在fcr刺激的自然杀伤nk细胞功能中起关键作用，主要通过抗体依赖性nk细胞介导的细胞毒性(adcc)。adcc是当今b细胞恶性肿瘤治疗的标准，所以希望有一种btk抑制剂具有高btk抑制和低itk抑制。

5、共价(不可逆)btk抑制剂特异性靶向btk内的半胱氨酸残基c481。在用依鲁替尼治疗后，出现了初级和次级耐药的情况。btk如c481s、c481y、c481r、c481f内的突变已证明明确干扰药物结合。据预测，当临床使用随着时间推移，观察到的耐药性的发生率将增加。

6、非共价(可逆)btk抑制剂不需要与btk c481残基结合，便可有效地抑制野生型和替换了c481残基的突变型btk。但已有文献中报道非共价btk抑制剂也会产生获得性耐药突变，例如v416l、a428d、m437r、t474i和l528w突变。

7、因此，有必要研发新的btk抑制剂。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明提供了一种新的1h-吡唑并[4,3-c]吡啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途，其对btk、c481突变btk以及v416l、a428d、m437r、t474i或l528w突变btk激酶具有更好的抑制活性，相比于egfr、tec和itk激酶具有更高的选择性，且具有更优良的药效学和/或药代动力学性质，能够治疗btk激酶介导的疾病或病症。

2、对此，本发明采用以下技术方案：

3、在一个方面，本发明涉及式(a)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

4、

5、其中，

6、环a为苯环或5-6元杂芳环；

7、x1为n、cd或ch；

8、x2为n或cr2；

9、r1为h、d、卤素、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrbrc、-nrbrc、-nrac(o)rb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrbrc、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrbrc、-nras(o)2rb、-s(o)2nrbrc、-s(o)ra、-s(o)2ra、-p(＝o)rbrc、-op(＝o)rbrc、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-12元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-12元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个r取代；

10、其中每个ra、rb和rc独立地为h、d、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，或者rb和rc连同它们所连接的原子一起形成3-7元杂环基或5-10元杂芳基；其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个r取代；

11、r2为h、d、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-12元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-12元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个r’取代；

12、r3和r4独立地为h、d、卤素、c1-6烷基或c1-6卤代烷基，其中所述c1-6烷基和c1-6卤代烷基任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

13、r5为卤素；

14、r6为c1-6烷基或c1-6卤代烷基，其中所述c1-6烷基和c1-6卤代烷基任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

15、rs和rt独立地为h、d、卤素、-ora、-nrbrc、c1-6烷基或c1-6卤代烷基，其中所述c1-6烷基和c1-6卤代烷基任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

16、m为0、1、2或3；

17、n为0、1、2、3或4；

18、每个r独立地为：

19、1)h、d、卤素、氧代、-c(o)rd、-c(o)ord、-c(o)nrerf、-nrerf、-nrdc(o)re、-nrdc(o)ore、-nrdc(o)nrerf、-ord、-oc(o)rd、-oc(o)nrerf、-nrds(o)2re、-s(o)2nrerf、-s(o)rd、-s(o)2rd、-p(＝o)rerf、-op(＝o)rerf；或

20、2)c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、-c1-6亚烷基-c3-6环烷基、-c1-6亚烷基-3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述基团任选地被一个或多个r”取代；或

21、3)同一个原子上或相邻两个原子上的两个r连同它们所连接的原子一起形成c3-6环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述基团任选地被一个或多个r”取代；

22、每个r’独立地为h、d、卤素、氧代、-c(o)rd、-c(o)ord、-c(o)nrerf、-nrerf、-nrdc(o)re、-nrdc(o)ore、-nrdc(o)nrerf、-ord、-oc(o)rd、-oc(o)nrerf、-nrds(o)2re、-s(o)2nrerf、-s(o)rd、-s(o)2rd、-p(＝o)rerf、-op(＝o)rerf、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，或者同一个原子上或相邻两个原子上的两个r’连同它们所连接的原子一起形成c3-6环烷基、3-7元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个r”取代；

23、其中每个rd、re和rf独立地为h、d、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，或者re和rf连同它们所连接的原子一起形成3-7元杂环基或5-10元杂芳基；其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个r”取代；

24、每个r”独立地为h、d、卤素、氧代、-c(o)rg、-c(o)org、-c(o)nrhrj、-nrhrj、-nrgc(o)rh、-nrgc(o)orh、-nrgc(o)nrhrj、-org、-oc(o)rg、-oc(o)nrhrj、-nrgs(o)2rh、-s(o)2nrhrj、-s(o)rg、-s(o)2rg、-p(＝o)rhrj、-op(＝o)rhrj、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，或者同一个原子上或相邻两个原子上的两个r”连同它们所连接的原子一起形成c3-6环烷基、3-7元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个r”’取代；

25、每个r”’独立地为h、d、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基取代；其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个d、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基取代；

26、其中每个rg、rh和rj独立地为h、d、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，或者rh和rj连同它们所连接的原子一起形成3-7元杂环基或5-10元杂芳基；其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代。

27、在另一个方面，本发明涉及式(i)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

28、

29、其中，

30、x1为n、cd或ch；

31、x2为n或cr2；

32、r1为h、d、卤素、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrbrc、-nrbrc、-nrac(o)rb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrbrc、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrbrc、-nras(o)2rb、-s(o)2nrbrc、-s(o)ra、-s(o)2ra、-p(＝o)rbrc、-op(＝o)rbrc、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-12元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-12元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个r取代；

33、其中每个ra、rb和rc独立地为h、d、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，或者rb和rc连同它们所连接的原子一起形成3-7元杂环基或5-10元杂芳基；其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个r取代；

34、r2为h、d、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-12元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-12元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个r’取代；

35、r3和r4独立地为h、d、卤素、c1-6烷基或c1-6卤代烷基，其中所述c1-6烷基和c1-6卤代烷基任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

36、r5为卤素；

37、r6为c1-6烷基或c1-6卤代烷基，其中所述c1-6烷基和c1-6卤代烷基任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

38、rs和rt独立地为h、d、卤素、c1-6烷基或c1-6卤代烷基，其中所述c1-6烷基和c1-6卤代烷基任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

39、m为0、1、2或3；

40、n为0、1、2、3或4；

41、每个r独立地为：

42、1)h、d、卤素、氧代、-c(o)rd、-c(o)ord、-c(o)nrerf、-nrerf、-nrdc(o)re、-nrdc(o)ore、-nrdc(o)nrerf、-ord、-oc(o)rd、-oc(o)nrerf、-nrds(o)2re、-s(o)2nrerf、-s(o)rd、-s(o)2rd、-p(＝o)rerf、-op(＝o)rerf；或

43、2)c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述基团任选地被一个或多个r”取代；或

44、3)同一个原子上或相邻两个原子上的两个r连同它们所连接的原子一起形成c3-6环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述基团任选地被一个或多个r”取代；

45、每个r’独立地为h、d、卤素、氧代、-c(o)rd、-c(o)ord、-c(o)nrerf、-nrerf、-nrdc(o)re、-nrdc(o)ore、-nrdc(o)nrerf、-ord、-oc(o)rd、-oc(o)nrerf、-nrds(o)2re、-s(o)2nrerf、-s(o)rd、-s(o)2rd、-p(＝o)rerf、-op(＝o)rerf、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，或者同一个原子上或相邻两个原子上的两个r’连同它们所连接的原子一起形成c3-6环烷基、3-7元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个r”取代；

46、其中每个rd、re和rf独立地为h、d、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，或者re和rf连同它们所连接的原子一起形成3-7元杂环基或5-10元杂芳基；其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个r”取代；

47、每个r”独立地为h、d、卤素、氧代、-c(o)rg、-c(o)org、-c(o)nrhrj、-nrhrj、-nrgc(o)rh、-nrgc(o)orh、-nrgc(o)nrhrj、-org、-oc(o)rg、-oc(o)nrhrj、-nrgs(o)2rh、-s(o)2nrhrj、-s(o)rg、-s(o)2rg、-p(＝o)rhrj、-op(＝o)rhrj、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，或者同一个原子上或相邻两个原子上的两个r”连同它们所连接的原子一起形成c3-6环烷基、3-7元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代；

48、其中每个rg、rh和rj独立地为h、d、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，或者rh和rj连同它们所连接的原子一起形成3-7元杂环基或5-10元杂芳基；其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3-7元杂环基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个d取代，直至完全氘代。

49、在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其含有本发明化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂，以及任选地，其它治疗剂。

50、在另一个方面，本发明涉及本发明化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明药物组合物在制备用于治疗和/或预防野生的和/或突变的btk激酶介导的疾病的药物中的用途；优选地，所述突变的btk激酶选自btk c481s，btk c481f，btk c481y，btk c481r，btk c481t，btk c481g或btk c481w；优选地，所述突变的btk激酶为btk c481s；优选地，所述突变的btk激酶为btk v416l，btka428d，btk m437r，btk t474i或btk l528w；优选地，所述突变的btk激酶为btk t474i或btkl528w。

51、在另一个方面，本发明涉及一种在受试者中治疗和/或预防野生的和/或突变的btk激酶介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药本发明化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，或者本发明药物组合物；优选地，所述突变的btk激酶选自btk c481s，btk c481f，btk c481y，btk c481r，btkc481t，btk c481g或btk c481w；优选地，所述突变的btk激酶为btk c481s；优选地，所述突变的btk激酶为btk v416l，btk a428d，btk m437r，btk t474i或btk l528w；优选地，所述突变的btk激酶为btk t474i或btk l528w。

52、在另一个方面，本发明涉及本发明化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明药物组合物，其用于治疗和/或预防野生的和/或突变的btk激酶介导的疾病；优选地，所述突变的btk激酶选自btk c481s，btkc481f，btk c481y，btk c481r，btk c481t，btk c481g或btk c481w；优选地，所述突变的btk激酶为btk c481s；优选地，所述突变的btk激酶为btk v416l，btk a428d，btk m437r，btkt474i或btk l528w；优选地，所述突变的btk激酶为btk t474i或btk l528w。

53、在更具体的方面，本发明所述的btk介导的疾病选自：过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。

54、在更具体的方面，本发明所述的btk介导的疾病是b细胞增殖性疾病，选自慢性淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓系细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性未分化型白血病、间变性大细胞淋巴瘤、前淋巴细胞性白血病、青少年粒-单核细胞白血病、成人t细胞白血病、具有三系骨髓增生异常病症急性髓系白血病、混合谱系白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、边缘区淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。

55、在更具体的方面，本发明所述的btk介导的疾病是多发性骨髓瘤。

56、由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其他目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。

57、定义

58、化学定义

59、下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。

60、当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“c1-6烷基”包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5和c5-6烷基。

61、“c1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，本文也称为“低级烷基”。在一些实施方案中，c1-4烷基是特别优选的；在一些实施方案中，c1-3烷基是特别优选的。所述烷基的实例包括但不限于：甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、异丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、异丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)和正己基(c6)。不论烷基前是否修饰有“取代的”，烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。

62、“c1-6亚烷基”是指去掉“c1-6烷基”的一个氢原子而形成的二价基团。

63、“卤代”或“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。在一些实施方案中，卤素基团是f、cl或br。在一些实施方案中，卤素基团是f或cl。在一些实施方案中，卤素基团是f。

64、因此，“c1-6卤代烷基”和“c1-3卤代烷基”分别是指上述“c1-6烷基”和“c1-3烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，c1-4卤代烷基是特别优选的，更优选c1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-cf3、-ch2f、-chf2、-chfch2f、-ch2chf2、-cf2cf3、-ccl3、-ch2cl、-chcl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。

65、“c2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如，在2-丁烯基中)或端部(例如，在1-丁烯基中)。在一些实施方案中，c2-4烯基是特别优选的。所述烯基的实例包括但不限于：乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丙烯-2-基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)、戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)，等等。不论烯基前是否修饰有“取代的”，烯基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。在一些实施方案中，烯基是未取代的c2-6烯基。在一些实施方案中，烯基是取代的c2-6烯基。

66、“c2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2或3个碳-碳叁键)以及任选一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，c2-4炔基是特别优选的。在一些实施方案中，炔基不含有任何双键。一个或多个碳叁键可以在内部(例如，在2-丁炔基中)或端部(例如，在1-丁炔基中)。所述炔基的实例包括但不限于：乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)、戊炔基(c5)、3-甲基丁-1-炔基(c5)、己炔基(c6)，等等。不论炔基前是否修饰有“取代的”，炔基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。在一些实施方案中，炔基是取代的c2-6炔基。

67、“c3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，c3-8环烷基是优选的，c3-6环烷基是特别优选的，更优选c4-6环烷基和c5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环已二烯基(c6)、环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)、环辛基(c8)、环辛烯基(c8)、二环[2.2.1]庚基(c7)、二环[2.2.2]辛基(c8)、环壬基(c9)、环壬烯基(c9)、环癸基(c10)、环癸烯基(c10)、八氢-1h-茚基(c9)、十氢萘基(c10)、螺[4.5]癸基(c10)，等等。不论环烷基前是否修饰有“取代的”，环烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。

68、“3-12元杂环基”或是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至12元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，3-10元杂环基是优选的，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系；在一些实施方案中，5-10元杂环基是优选的，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元非芳香环系；在一些实施方案中，3-7元杂环基是优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至7元非芳香环系，尤其是3至7元单环非芳香环系(也称为3-7元单环杂环基)；在一些实施方案中，4-7元杂环基是特别优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至7元非芳香环系；在一些实施方案中，3-6元杂环基是特别优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；在一些实施方案中，4-6元杂环基是特别优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5-6元杂环基(例如5元杂环基或6元杂环基)，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5或6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合、螺接的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。因此，本技术还包括“6-12元稠合双环杂环”和“8-10元稠合双环杂环”，其表示两个环通过共享两个相邻原子而稠和在一起的杂环基，分别总共具有6-12个环原子和8-10个环原子。本技术还包括“7-10元螺环杂环”，其表示两个环通过共享一个原子而螺接在一起的杂环基，总共具有7-10个环原子。不论杂环基前是否修饰有“取代的”，杂环基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。

69、示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasμlfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disμlfuranyl)和唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括但不限于：氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与c6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并唑啉酮基，等等。示例性的与c6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。

70、“c6-10芳基”是指具有提供在芳族环系中的6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团(“c6-10芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。“c6-10芳基”还包括这样的环系统，在这种环系统中，上述芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中，原子团或连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。不论芳基前是否修饰有“取代的”，芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。

71、“5-10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5至10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，优选5-6元杂芳基(例如5元杂芳基或6元杂芳基)，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5或6元单环4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。不论杂芳基前是否修饰有“取代的”，杂芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。

72、示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

73、示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oraa、-on(rbb)2、-n(rbb)2、-n(rbb)3+x-、-n(orcc)rbb、-sh、-sraa、-ssrcc、-c(＝o)raa、-co2h、-cho、-c(orcc)2、-co2raa、-oc(＝o)raa、-oco2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-oc(＝o)n(rbb)2、-nrbbc(＝o)raa、-nrbbco2raa、-nrbbc(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-oc(＝nrbb)raa、-oc(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-oc(＝nrbb)n(rbb)2、-nrbbc(＝nrbb)n(rbb)2、-c(＝o)nrbbso2raa、-nrbbso2raa、-so2n(rbb)2、-so2raa、-so2oraa、-oso2raa、-s(＝o)raa、-os(＝o)raa、-si(raa)3、-osi(raa)3、-c(＝s)n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝s)sraa、-sc(＝s)sraa、-sc(＝o)sraa、-oc(＝o)sraa、-sc(＝o)oraa、-sc(＝o)raa、-p(＝o)2raa、-op(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-op(＝o)(raa)2、-op(＝o)(orcc)2、-p(＝o)2n(rbb)2、-op(＝o)2n(rbb)2、-p(＝o)(nrbb)2、-op(＝o)(nrbb)2、-nrbbp(＝o)(orcc)2、-nrbbp(＝o)(nrbb)2、-p(rcc)2、-p(rcc)3、-op(rcc)2、-op(rcc)3、-b(raa)2、-b(orcc)2、-braa(orcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；

74、或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝o、＝s、＝nn(rbb)2、＝nnrbbc(＝o)raa、＝nnrbbc(＝o)oraa、＝nnrbbs(＝o)2raa、＝nrbb或＝norcc取代；

75、raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；

76、rbb的每个独立地选自：氢、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)2n(rcc)2、-p(＝o)(nrcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；

77、rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；

78、rdd的每个独立地选自：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oree、-on(rff)2、-n(rff)2,、-n(rff)3+x-、-n(oree)rff、-sh、-sree、-ssree、-c(＝o)ree、-co2h、-co2ree、-oc(＝o)ree、-oco2ree、-c(＝o)n(rff)2、-oc(＝o)n(rff)2、-nrffc(＝o)ree、-nrffco2ree、-nrffc(＝o)n(rff)2、-c(＝nrff)oree、-oc(＝nrff)ree、-oc(＝nrff)oree、-c(＝nrff)n(rff)2、-oc(＝nrff)n(rff)2、-nrffc(＝nrff)n(rff)2、-nrffso2ree、-so2n(rff)2、-so2ree、-so2oree、-oso2ree、-s(＝o)ree、-si(ree)3、-osi(ree)3、-c(＝s)n(rff)2、-c(＝o)sree、-c(＝s)sree、-sc(＝s)sree、-p(＝o)2ree、-p(＝o)(ree)2、-op(＝o)(ree)2、-op(＝o)(oree)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代，或者两个偕rdd取代基可结合以形成＝o或＝s；

79、ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代；

80、rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代；

81、rgg的每个独立地是：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc1-6烷基、-on(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)3+x-、-nh(c1-6烷基)2+x-、-nh2(c1-6烷基)+x-、-nh3+x-、-n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、-n(oh)(c1-6烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc1-6烷基、-ss(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c1-6烷基)、-oc(＝nh)(c1-6烷基)、-oc(＝nh)oc1-6烷基、-c(＝nh)n(c1-6烷基)2、-c(＝nh)nh(c1-6烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-oc(nh)nh(c1-6烷基)、-oc(nh)nh2、-nhc(nh)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2oc1-6烷基、-oso2c1-6烷基、-soc1-6烷基、-si(c1-6烷基)3、-osi(c1-6烷基)3、-c(＝s)n(c1-6烷基)2、c(＝s)nh(c1-6烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c1-6烷基)、-c(＝s)sc1-6烷基、-sc(＝s)sc1-6烷基、-p(＝o)2(c1-6烷基)、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(oc1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7碳环基、c6-c10芳基、c3-c7杂环基、c5-c10杂芳基；或者两个偕rgg取代基可结合形成＝o或＝s；其中，x-为反离子。

82、示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)2n(rcc)2、-p(＝o)(nrcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代，且其中raa、rbb、rcc和rdd如上所述。

83、“氘代”或“d代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。

84、“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。

85、氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。

86、术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，berge等人在j.pharmaceuticalsciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n+(c1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。

87、给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。

88、“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。

89、除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。

90、“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。