一种具有不饱和烷烃官能团的化合物、其制备方法和应用与流程

发明领域本发明涉及医药，具体涉及一种具有不饱和烷烃官能团的化合物、其制备方法和应用，该化合物具有jak激酶抑制活性。

背景技术：

1、蛋白质激酶是催化蛋白质中特定残基磷酸化的酶家族，并广义地分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。突变、过度表达或不适当调节、调节异常或失调，以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足会导致的激酶活性异常，进而导致许多疾病，其包括但不限于癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘和其它呼吸疾病、自身免疫病、炎症疾病、骨病、代谢紊乱及神经病症和神经变性病症(例如阿尔茨海默病)。其中，自身免疫性疾病是由于机体对自身抗原发生免疫反应而导致组织损伤引起的一大类疾病，包括类风湿关节炎(ra)、银屑病、斑秃等系列疾病，特点是发病机制不清，靶点少，缺乏有效治疗药物。

2、蛋白质激酶已成为一类重要的作为治疗性介入的靶点的酶。特别地，细胞蛋白质酪氨酸激酶的jak家族(jak1、jak2、jak3和tyk2)在细胞因子信号转导中扮演重要的角色。当细胞因子与其受体结合时，细胞因子活化jak激酶，然后jak磷酸化细胞因子受体，从而产生信号转导分子的停靠位点。许多细胞因子已知可活化jak家族。目前已有数个jak小分子抑制剂上市用于治疗不同的自身免疫疾病，但随着jak抑制剂在临床的应用，机会性感染、贫血等副作用逐渐显现出来，主要是对jak激酶不同亚型的非选择性抑制所致，对jak的非选择性抑制势必会影响多种细胞因子的生理作用，从而导致相应的副作用发生。仍然需要有效和选择性抑制特定jak酶(特别是jak3)的新颖化合物。

3、因此，尽管已经公开了一系列的jak3抑制剂，但仍然需要发现并开发新的、具有更优选择性的化合物。

4、鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的首要发明目的在于提出一种具有不饱和烷烃官能团的、如通式i、ii或iii所示的化合物，发现其表现出优异的jak3激酶抑制作用，用于治疗多种与jak3激酶活性异常的疾病。

2、本发明提出一种如式i所示化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，

3、

4、其中，x为氧原子或-nh-；

5、y为氮原子或-c(h)＝；

6、z为氮原子或cr1；

7、r0、r1、ra、rb、rc、r3、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、氘代烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、羟基、氨基、砜基、磷羰基、取代硅基、烯基、炔基；烷基、芳基和杂芳基独立任选地被下列的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基氨基、二(c1-c6烷基)氨基、c3-c6环烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基；或者ra和rb、rb和rc环合形成4至8元环；

8、n1＝0、1、2、3、4；

9、n2＝0、1、2、3、4。

10、本发明还提出一种如式ii所示化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，

11、

12、其中，x为氧原子或-nh-；

13、y为氮原子或-c(h)＝；

14、z为氮原子或cr1；

15、r0、r1、ra、rb、rc、r3、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、氘代烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、羟基、氨基、砜基、磷羰基、取代硅基、烯基、炔基；烷基、芳基和杂芳基独立任选地被下列的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基氨基、二(c1-c6烷基)氨基、c3-c6环烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基；或者ra和rb、rb和rc环合形成4至8元环。

16、本发明还提出一种如式iii所示化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，

17、

18、其中，z为氮原子或cr1；

19、r1、ra、rb、rc、r3、r13、r14、r17、r18、r19各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、氘代烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、羟基、氨基、砜基、磷羰基、取代硅基、烯基、炔基；烷基、芳基和杂芳基独立任选地被下列的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基氨基、二(c1-c6烷基)氨基、c3-c6环烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基；

20、或者ra和rb，rb和rc环合形成4至8元环，该结构包括以下结构：

21、

22、本发明如通式i、ii或iii所示的化合物均不包括以下结构：

23、

24、本发明实施例提供的技术方案与现有技术相比具有如下优点：

25、本发明实施例提出一种全新的、具有不饱和烷烃官能团的化合物，具有优异的jak3激酶抑制作用，生物活性高，药效更好，选择性更优，可作为jak3激酶抑制用于治疗多种与jak3激酶活性异常的疾病。

技术特征：

1.一种如式i所示化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，

2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，r0、r1、ra、rb、rc、r3、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、磷羰基、砜基、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c2-c5杂环基、c2-c5杂环基取代的c1-c6烷基、c6-c10芳基、c4-c9杂芳基；

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，ra、rb、rc各自独立地为氢原子、c1-c6烷基或氘代c1-c6烷基；

4.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，r13和r14所示取代基中，其中一个取代基表示c1-c6烷基，另一个取代基为氢原子；

5.一种如式ii所示化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，

6.根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，r0、r1、ra、rb、rc、r3、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、磷羰基、砜基、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c2-c5杂环基、c2-c5杂环基取代的c1-c6烷基、c6-c10芳基、c4-c9杂芳基；

7.根据权利要求5或6所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，ra、rb、rc各自独立地为氢原子、c1-c6烷基或氘代c1-c6烷基；

8.根据权利要求6或7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，r13和r14所示取代基中，其中一个表示c1-c6烷基，另一个为氢原子；

9.根据权利要求1、2、6和7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，ra和rb，rb和rc环合形成4至8元环，该结构包括以下结构：

10.一种如式iii所示化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，

11.根据权利要求10所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，r1、ra、rb、rc、r3、r13、r14、r17、r18、r19各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c2-c5杂环基、c2-c5杂环基取代的c1-c6烷基、c6-c10芳基、c4-c9杂芳基；

12.根据权利要求10或11所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，ra、rb、rc各自独立地为氢原子、c1-c6烷基或氘代c1-c6烷基；

13.根据权利要求10或11所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，r13和r14所示取代基中，其中一个表示c1-c6烷基，另一个为氢原子；

14.如以下结构式所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，

15.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的如权利要求1至14中任一项所述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐及可药用的载体。

16.根据权利要求1至14中任一项所述化合物其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗jak激酶活性异常相关疾病的药物中的应用；

17.一种jak3激酶抑制剂，所述jak3激酶抑制剂为如权利要求1至14中任一项所述的化合物。

18.一种如权利要求1至4中任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

技术总结本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有不饱和烷烃官能团的化合物、其制备方法和应用，该化合物具有JAK激酶抑制活性。本发明提出如式I所示化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，该化合物具有不饱和烷烃官能团的化合物，具有优异的JAK3激酶抑制作用，生物活性高，药效更好，选择性更高，可作为JAK3激酶抑制用于治疗多种与JAK3激酶活性异常的疾病。技术研发人员：张海峰,王麦玲,秦龙,张岚,郭金,范思远,强文舟,王耀文,高中强,王媛,郭维博,张强受保护的技术使用者：西安新通药物研究股份有限公司技术研发日：技术公布日：2025/1/6