具有2,3-二氢-1H-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受盐及含其的药物组合物的制作方法

本发明涉及一种对葡萄糖神经酰胺合酶(gcs)具有抑制活性的化合物，即具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。

背景技术：

1、溶酶体贮积症(lysosomal storage disorders，lsds)是由溶酶体中某些酶的遗传性缺乏或缺陷引起的代谢紊乱。随着不代谢(non-metabolized)或不降解(non-degraded)底物(substrate)的积累，lsds在全身表现出各种病理性症状。目前，已知的lsds约有50种类型，根据所积累的物质，这些lsds主要分为例如粘多糖贮积症(mucopolysaccaridose)、寡糖贮积症(oligosaccharidosis)和神经鞘脂贮积症(sphingolipidoses)等疾病。

2、在这些疾病中，神经鞘脂贮积症为与鞘脂代谢相关的一类糖脂贮积障碍，表现出由于各种膜鞘糖脂(membrane glycosphingolipids，gsls)如葡萄糖神经酰胺(glucosylceramide)、三己环神经酰胺(trihexocylceramide)等的积累而引起的病症。例如，当与鞘脂代谢相关的酶，如β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶等，不具有正常的活性时，其底物(如葡萄糖神经酰胺、三己环神经酰胺等)积累，从而表现出各种病症，例如戈谢病(gaucherdisease)、法布里病(fabry disease)等。

3、已知有两种类型的lsds疗法。第一种方法是替代或补充不足或有缺陷的代谢酶。尽管这种酶替代疗法(enzyme replacement therapy，ert)是安全有效的，但仍需要定期静脉内给药相关的酶，并根据酶反应调节剂量，成本较高。特别是，由于难以将酶分配到神经系统，因此ert在治疗与神经系统相关的症状方面没有显示令人满意的功效。此外，还存在经常产生针对所施用的酶(administered enzyme)的自身抗体的问题。

4、第二种方法是底物减少疗法(substrate reduction therapy，srt)，用于抑制累积的底物的合成。葡萄糖神经酰胺合酶(gcs)(也称为“udp-葡萄糖：神经酰胺糖基转移酶”、“udp-葡萄糖：n-酰基鞘氨醇d-葡糖基转移酶”或“ec 2.4.1.80”)是一种涉及鞘脂代谢的酶，参与神经酰胺与葡萄糖反应生成葡萄糖神经酰胺。所得到的葡萄糖神经酰胺被转化为各种gsl。葡萄糖神经酰胺合酶(gcs)抑制剂抑制gcs的活性，从而减少体内葡萄糖神经酰胺的产生，并防止糖脂例如三己环神经酰胺、gm1和gm2在细胞或器官内的异常积累。

5、因此，gcs抑制剂抑制gcs的活性以防止糖脂的积累，因此可用于治疗溶酶体贮积症，尤其是糖脂贮积障碍，例如gm1神经节苷脂贮积症(gangliosidosis)、泰-萨克斯病(tay-sachs disease)、桑德霍夫病(sandhoff disease)、戈谢病、法布里病、尼曼-皮克病(niemann-pick disease)(a型和b型)、异染性脑白质营养不良(metachromaticleukodystrophy)、克拉伯病(krabbe disease)等。gcs抑制剂也可以用于治疗与糖脂贮积相关的继发性疾病(secondary diseases)，例如尼曼-皮克病(c型)、粘多糖贮积症(mucopolysaccharidosis)和粘脂贮积症iv型(mucolipidosis type iv)(参见chen cs,etal.,abnormal transport along the lysosomal pathway in mucolipidosis,type ivdisease proc natl acad sci u s a.1998may26；95(11):6373-8；和goodman la,et al.,ectopic dendrites occur only on cortical pyramidal cells containing elevatedgm2 ganglioside inα-mannosidosis,proc natl acad sci u s a.1991dec 15；88(24):11330-4)。此外，据报道，gcs抑制剂可用于治疗与糖脂积累相关的疾病，例如肾肥大(例如糖尿病肾病)；高血糖症或高胰岛素血症；糖脂合成异常的癌症；由使用细胞表面糖脂作为受体的生物体(organism)引起的传染病；葡萄糖神经酰胺的合成是必需的或重要的传染病；出现糖脂合成过多的疾病(例如，动脉粥样硬化、多囊肾病和肾肥大)；与巨噬细胞的补充和活性相关的神经障碍和/或神经损伤(例如，阿尔茨海默病(alzheimer’s disease)、癫痫、中风、脊髓疾病、帕金森病(parkinson’s disease)等)；炎症性疾病或障碍(例如，类风湿性关节炎、克罗恩病(crohn’s disease)、哮喘、败血症)；以及糖尿病和肥胖症(参见wo2006/053043)。并且，gcs的过表达干扰神经酰胺诱导的细胞凋亡(参见liu yy,et al.,uncoupling ceramide glycosylation by transfection of glucosylceramidesynthase antisense reverses adriamycin resistance,j biol chem.2000mar 10；275(10):7138-43)。因此，gcs抑制剂可用于通过诱导患病细胞凋亡来治疗增殖性疾病，例如癌症。

6、已经进行了各种研究以开发gcs抑制剂。例如，在wo 2005/068426、wo 2006/053043、wo 2008/150486、wo 2009/117150、wo 2010/014554、wo 2014/043068等中公开了对gcs具有抑制活性的各种化合物。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明人已经发现，具有5,6-稠合双环部分，即2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物，或其药学上可接受的盐，具有优异的对葡萄糖神经酰胺合酶(gcs)的抑制活性。因此，具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受的盐可有效地用于预防或治疗与gcs相关的各种疾病，例如戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病、帕金森病等。

3、因此，本发明提供了上述具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受的盐、它们的制备方法、包含它们的药物组合物及它们的用途。

4、技术方案

5、根据本发明的一个方面，提供了具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受的盐。

6、根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备所述具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受的盐的方法。

7、根据本发明的又另一方面，提供了一种药物组合物，其包含所述具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

8、根据本发明的又另一方面，提供了一种治疗方法，其包括施用所述具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受的盐。

9、根据本发明的又另一方面，提供了所述具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制葡萄糖神经酰胺合酶的药物中的用途。

10、发明的有益效果

11、本发明发现，具有5,6-稠合双环部分，即2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物，或它们的药学上可接受的盐具有优异的对葡萄糖神经酰胺合酶(gcs)的抑制活性。因此，根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以有效地用于预防或治疗与gcs相关的各种疾病，例如戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病、帕金森病等。