包含氮杂螺壬烷核的T型钙通道调节剂和其使用方法与流程

本文公开了用于治疗与钙通道活性，并且特别是t型钙通道活性相关的病状的化合物。具体地，本文公开了包含氮杂螺壬烷核的化合物，其中所述化合物包含左旋取代和右旋取代。本文还公开了通过施用本文所公开的化合物来治疗与t型钙通道活性相关的病状的方法。

背景技术：

1、钙通过电压门控钙通道进入细胞介导多种细胞和生理应答，包括兴奋-收缩偶联、激素分泌和基因表达。在神经元中，钙通道直接影响膜电位并有助于电特性，以及调节钙依赖性酶如蛋白激酶c和钙调素依赖性蛋白激酶ii的活性。t型钙通道是介导钙流入细胞的低压激活离子通道。

2、例如，在2009年12月10日公布的pct公开第2009/146540号和美国专利第8,377,968号(2013年2月19日公布)、第8,569,344号(2013年10月29日公布)和第9,096,522号(2015年8月4日公布)中公开了具有哌啶基核的t型钙通道调节剂，所述文献的全部内容通过引用并入本文。

3、这些t型钙离子通道的异常功能与若干种疾病或病状相关，包括精神障碍(例如，情绪障碍，如重性抑郁障碍)、疼痛、震颤(例如，特发性震颤)、癫痫或癫痫综合征(例如，失神性癫痫发作和青少年肌阵挛型癫痫)。因此，选择性地调节哺乳动物中的t型钙通道的另外的化合物可以用于治疗此类疾病状态。

技术实现思路

1、本公开提供了用于治疗与钙通道活性，并且特别是t型钙通道活性相关的病状的化合物。具体地，本文公开了包含氮杂螺壬烷核的式(i)或式(ia)化合物，所述氮杂螺庚烷核包含右旋取代和左旋取代。

2、一方面，本文公开了一种式(ia)化合物，其具有氮杂螺壬烷核：

3、

4、其中x1为所述氮杂螺壬烷核的左旋取代，选自：

5、

6、

7、

8、其中r1选自-h、-ch3、-cd3、-cn、-ch2och3、-cf3、-ch2ch3或-(ch2)2och3；

9、r2选自-h或-ch3；

10、r3选自-h或-ch3，或者r2和r3一起形成环戊烷；

11、r4选自-h或-ch3、-cd3，或者r1和r4一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷或氧杂环丁烷环；

12、r5选自-h、-ch3、-cd3、-chf2、-cf3、-ch2oh、-cooch3、-cooh或-ch2och3；

13、r6选自-h或-ch3，或者r5和r6一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷酮、吡咯烷、吗啉或哌啶环，其中的每一者任选地包含至少一个选自-ch3、-oh、-cf3、环丙基或-f的取代基；

14、r7为1、2或3，并且独立地选自-cl、-f、-cf3、-chf2、-ch3、-ochf2或-och3；

15、r8选自苯、-ch3或叔丁基；

16、r9选自任选地包含-coch3取代基的哌啶、任选地包含-cn的环丙烷、任选地包含-cn取代基或-ch3取代基的环丁烷、任选地包含-cn取代基并且任选地被–o-取代的环戊烷、任选地包含至少一个-f、-cn、-oh或-ch3取代基并且任选地被–o-取代的环己烷或苯并咪唑或-c(ch3)3；

17、r10为任选地被–n-取代并且任选地包含至少一个选自-f或＝o的取代基的环己烷、任选地包含-f、-och3或-oh取代基的环戊烷、叔丁基、-cf3、任选地包含-ch3取代基的环丁烷或任选地包含甲基取代基的环丙基；

18、r11为任选地包含-ch3取代基的环戊烷或环丙基；

19、r12为-h、-f或-oh；

20、r13为-h或-f；

21、r14为任选地包含-ch3取代基的环丙基、苯基、-c(ch3)3；

22、a1选自-ch或-n；

23、a2独立地选自-ch、-n或-o；并且

24、a3选自-o、ch2或cf2；

25、其中x2选自-ch2nhco-、-ch2nhcoch2-、-ch2nhco(ch2)2-、-nhco-、-nhch2conh-、-n(ch3)ch2conh-、-ch2n(ch3)co-、-conh-、-conhch2-、conhch2c(ch2ch3)2-或-ch2nh-；并且

26、其中x3为所述氮杂螺壬烷核的右旋取代，选自：

27、金刚烷环，

28、二环辛烷，

29、二环庚烷，

30、苯并呋喃，

31、任选地包含至少一个独立地选自-ch3和氯的取代基的苯并咪唑，

32、任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基的苯基：卤素、-ch3、-cf3、-chf2、-ochf2、-cn、-och(ch3)2、-ch2ch3,-och2chf2、-ocf3、-och2ch3、-och3或环戊烷，

33、任选地包含1,4-ch2ch2桥的环己烷，

34、吡唑、咪唑、噻唑或噁唑，其任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基：氯、环己烷、-ch3、任选地包含卤素取代基的苯、异丁基、环丙基、叔丁基、甲基吡唑、-ch(ch3)2或甲基哌啶，

35、任选地包含至少一个独立地选自甲基吡唑、环丙基或-ch3的取代基的吡啶，

36、萘，或

37、任选地包含至少一个卤素取代基的异喹啉；

38、x4为氢或-f；

39、n为1或2；

40、或其药学上可接受的盐。

41、在某些实施例中，所述式(ia)化合物选自：

42、

43、

44、

45、

46、

47、

48、

49、

50、

51、或其药学上可接受的盐。

52、一方面，本文公开了一种式(i)化合物，其具有氮杂螺壬烷核：

53、

54、其中x1为所述氮杂螺壬烷核的左旋取代，选自：

55、

56、

57、其中r1选自-h、-ch3、-ch2och3、-cf3、-ch2ch3或-(ch2)2och3；

58、r2选自-h或-ch3；

59、r3选自-h或-ch3，或者r2和r3一起形成环戊烷；

60、r4选自-h或-ch3，或者r1和r4一起形成环丁烷、环戊烷或氧杂环丁烷环；

61、r5选自-h、-ch3、-ch2oh、-cooch3、-cooh或-ch2och3；

62、r6选自-h或-ch3，或者r5和r6一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉或哌啶环，其中的每一者任选地包含至少一个选自-ch3、-oh、-cf3或-f的取代基；

63、r7为1、2或3，并且独立地选自-cl、-f、-cf3、-ch3、-ochf2或-och3；

64、r8选自苯、-ch3或叔丁基；

65、r9选自任选地包含-coch3取代基的哌啶、任选地包含至少一个-f或-ch3取代基并且任选地被-oh取代的环己烷或苯并咪唑；

66、r10为任选地包含至少一个选自-f或＝o的取代基的环己烷、任选地包含-och3或-oh取代基的环戊烷、叔丁基、-cf3或任选地包含甲基取代基的环丙基；

67、a1选自-ch或-n；

68、a2独立地选自-ch、-n或-o；并且

69、a3选自-o、ch2或cf2；

70、其中x2选自-ch2nhco-、-ch2nhcoch2-、-ch2nhco(ch2)2-、-nhco-、-nhch2conh-、-n(ch3)ch2conh-、-ch2n(ch3)co-、-conh-、-conhch2-、conhch2c(ch2ch3)2-或-ch2nh-；并且

71、其中x3为所述氮杂螺壬烷核的右旋取代，选自

72、金刚烷环，

73、苯并呋喃，

74、任选地包含至少一个独立地选自-ch3和氯的取代基的苯并咪唑，

75、任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基的苯基：卤素、-ch3、-cf3、-chf2、-ochf2、-cn、-och(ch3)2、-ch2ch3、-och2chf2、-och3或环戊烷，

76、任选地包含1,4-ch2ch2桥的环己烷，

77、吡唑、咪唑、噻唑或噁唑，其任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基：氯、环己烷、-ch3、任选地包含卤素取代基的苯、异丁基、环丙基、叔丁基、甲基吡唑、-ch(ch3)2或甲基哌啶，

78、任选地包含至少一个独立地选自甲基吡唑、环丙基或-ch3的取代基的吡啶，

79、萘，或

80、任选地包含至少一个卤素取代基的异喹啉，

81、或其药学上可接受的盐。

82、在某些实施例中，所述式(i)化合物选自：

83、

84、

85、

86、或其药学上可接受的盐。

87、在本文所公开的化合物的某些实施例中，x1为式(a)，并且在某些实施例中，式(a)的r1、r4和r5中的每一者为-ch3。在另外的实施例中，式(a)中的r2、r3和r6中的每一者为-h。在某些实施例中，x2为-conh-，使得所述式(i)化合物为

88、

89、在所有方面的某些实施例中，x3为金刚烷环，并且在某些实施例中，x3为苯基。在其中x3为苯基的某些实施例中，苯基包含至少一个卤素取代基，如至少两个卤素取代基，并且在某些实施例中，至少一个卤素选自氟或氯。在本文所公开的某些方面，x3为包含氟取代基和氯取代基的苯基。在某些实施例中，r9为具有两个卤素取代基，如两个氟取代基的环己烷。

90、在本文所公开的化合物的某些实施例中，所述化合物包含至少一个氘，并且在某些实施例中，所述至少一个氘处于x1中。

91、另一方面，本文公开了药物组合物，其包含如本文所公开的式(i)或式(ia)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在某些方面，所述药物组合物进一步包含调释聚合物，如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸酯聚合物。

92、在又另一方面，本文公开了治疗有需要的受试者的与t型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的如本文所公开的式(i)或式(ia)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所公开的药物组合物。在某些方面，所述与t型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状是精神障碍、疼痛、震颤、癫痫发作、癫痫或癫痫综合征。在某些实施例中，所述与t型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状是震颤，如特发性震颤。

93、在又另一方面，本文公开了如本文所公开的式(i)或式(ia)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所公开的药物组合物，其用于治疗与t型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状。在某些方面，所述与t型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状是精神障碍、疼痛、震颤、癫痫发作、癫痫或癫痫综合征。在某些实施例中，所述与t型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状是震颤，如特发性震颤。