包含阿托品的用于防止或延迟近视发作的组合物和方法与流程

本技术涉及通过施用包含极低浓度阿托品的组合物来防止或延迟近视发作的方法以及减少或防止近视进展的方法。

背景技术：

1、近视，也称为近视眼(nearsightedness)或短视力(short sightedness)，是眼睛的一种屈光不正，其中视觉图像聚焦在视网膜的前方，通常导致远处物体视力模糊。近视在亚洲人中尤为普遍，据报道在亚洲国家高达70-90％。可以通过医学镜片(例如，眼镜或隐形眼镜)或屈光手术(例如，lasik或有晶体眼人工晶状体植入术)来矫正近视。

2、具有较高程度近视的患者具有发展视力威胁性疾病的较高风险，例如退行性视网膜变化如外周晶格变化，撕裂和脱离，近视脉络膜新生血管形成，近视黄斑裂孔和穿孔，后葡萄肿，近视性黄斑变性，早发性白内障(30岁至40岁)，开角型青光眼，乳头周围萎缩，视盘倾斜和凹陷。如果治疗不当，这些疾病可能会导致生命后期视力丧失。患有早发性近视的儿童更有可能最终发展成高度近视。来自新加坡、中国、印度和马来西亚成人研究的最近新加坡论文数据显示，近视的病理症状，特别是葡萄肿和脉络膜视网膜萎缩，随着年龄、近视屈光度和眼轴长度的进展而恶化(chang et al(2013))。正因如此，在儿童时期控制患者近视的发展和进展，使最终近视低于其他情况(例如-5.00d而不是-10.00d)，将对患者的生活产生重大的有益影响。

技术实现思路

1、本技术涉及使用包含极低浓度阿托品的组合物在近视发作之前防止或延迟近视发作，或者防止或减少近视的进展。

2、在一个方面，本公开内容提供一种用于防止或延迟近视发作的方法，包括向受试者的眼睛中施用包含小于0.025％阿托品的组合物。在一些实施方案中，阿托品以硫酸阿托品的形式存在。在一些实施方案中，该组合物包含约0.01％的阿托品。在一些实施方案中，其中该组合物包含约0.001％至0.0249％的阿托品。在一些实施方案中，该组合物包含约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.011％、0.012％、0.013％、0.014％、0.015％、0.016％、0.017％、0.018％、0.019％、0.02％、0.021％、0.022％、0.023％、0.024％、0.0245％或0.0249％的阿托品。在一些实施方案中，受试者为4至21岁。在一些实施方案中，受试者为5至9岁。在一些实施方案中，受试者患有前近视(pre-myopia)。

3、在一些实施方案中，该组合物每隔一天施用，或每天至少一次，或每天至少两次。在一些实施方案中，通过向眼睛滴入至少一滴、至少两滴或至少三滴来进行每次施用，其中每滴含有约20至100微升的液体。在一些实施方案中，施用持续至少六个月、一年、两年、三年、四年、五年、六年、七年、十年或更长的时期。

4、在一些实施方案中，该组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂选自苯扎氯铵和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，苯扎氯铵以约0.01％的浓度存在于该组合物中。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素以约1％的浓度存在于该组合物中。在一些实施方案中，该组合物中不存在防腐性赋形剂。

5、在一些实施方案中，在施用该组合物之前，眼睛的等效球镜值(se)在+1.00d至-0.49d的范围内。在一些实施方案中，se在施用睫状肌麻痹后通过自动屈光计测量。

6、在一些实施方案中，如通过睫状肌麻痹或非睫状肌麻痹自动验光所测量，受试者在施用该组合物之前没有散光或具有不超过1.50d的散光。

7、在一些实施方案中，在该组合物的施用期间，眼睛的瞳孔没有扩张或扩张不大于2mm，例如，不大于1.9mm，不大于1.8mm，不大于1.7mm，不大于1.5mm，不大于1.49mm。在一些实施方案中，眼睛没有临床上显著的调节丧失或经历调节丧失不大于10d，例如不大于9d，不大于8.5d，不大于8.8d，或不大于8d。在一些实施方案中，眼睛没有来自调节丧失的临床上显著的近距视敏度丧失。

8、在一些实施方案中，其中近视发作延迟大于6个月、12个月、18个月、两年、三年、五年、六年、八年或更长。

9、在另一个方面，本公开提供一种用于减少或防止近视进展的方法，包括向受试者的眼睛施用包含小于0.025％阿托品的组合物，其中所述组合物的施用频率不超过每两天一次，每三天一次，或每四天一次。在一些实施方案中，通过向眼睛滴入至少一滴、至少两滴或至少三滴来进行每次施用，其中每滴含有约20至100微升的液体。在一些实施方案中，在施用组合物之前，眼睛的se小于-1.50d。在一些实施方案中，在施用组合物之前，眼睛的se在-0.50d至-1.50d的范围内。在一些实施方案中，受试者年龄在4至21岁之间。在一些实施方案中，受试者年龄在5至9岁之间。在一些实施方案中，阿托品以硫酸阿托品的形式存在。在一些实施方案中，该组合物包含约0.001％至0.0249％的阿托品，例如，包含约0.001％、约0.002％、约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.011％、约0.012％、约0.013％、约0.014％、约0.015％、约0.016％、约0.017％、约0.018％、约0.019％、约0.02％、约0.021％、约0.022％、约0.023％、约0.024％、约0.0245％或约0.0249％的阿托品。在一些实施方案中，该组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂选自苯扎氯铵和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，该组合物中不存在防腐性赋形剂。

10、在一些实施方案中，与对照相比，在开始施用组合物后的两年期间se的平均变化降低至少20％。在一些实施方案中，治疗患者，例如患有前近视的患者，将屈光变化在从治疗开始的2周、1个月、2个月、6个月、一年、两年或更长时间内减少至少10％、至少20％、至少30％，或至少40％，或至少50％，例如至少53％。在一些实施方案中，治疗患者，例如患有前近视的患者，在从治疗开始的1周、2周、1个月、2个月、6个月、一年、两年或更长时间内将眼轴长度的增加减少至少10％、至少15％、至少20％、至少30％。在一些实施方案中，用本文公开的组合物治疗患者，例如患有前近视的患者，可以将屈光变化减少至少10％、至少20％、至少30％，或至少40％，或至少50％，例如，至少53％。

11、在一些实施方案中，与对照相比，施用本文公开的阿托品组合物将屈光变化(即，近视屈光不正偏移)减少至少10％，例如，至少20％，至少30％，或至少40％，至少50％，或至少53％。在一些实施方案中，与对照相比，用本文公开的组合物治疗患者，例如患有前近视的患者，在近视发作后将近视进展速度或近视偏移速度降低至少10％，例如至少20％，至少30％，或至少40％，至少50％或至少53％。在一些实施方案中，与对照相比，用本文公开的组合物治疗患者将从治疗开始到近视发作的时间段长度增加至少10％，例如至少20％，至少30％或至少40％，至少50％或至少53％。

12、在一些实施方案中，在组合物的施用期间，眼睛的瞳孔没有扩张或扩张不大于1.9mm，不大于1.8mm，不大于1.7mm，不大于1.5mm，不大于1.49mm。在一些实施方案中，眼睛没有调节丧失或调节丧失不大于10d，例如不大于9d，不大于8.5d，不大于8.8d，或不大于8d。

13、本公开还提供了阿托品在制备用于防止或延迟近视进展发作的组合物中的用途，并且该组合物包含小于0.025％的阿托品。

14、本公开还提供了阿托品在制备用于减少或防止se小于-1.50d的受试者的近视进展的组合物中的用途，其中该组合物包含小于0.025％的阿托品，其中该组合物的施用频率不超过每两天一次。

15、本文还提供组合物在用于防止或延迟近视进展发作的方法中的用途，其中该组合物包含小于0.025％的阿托品。在一些实施方案中，该组合物包含0.001％至0.0249％的阿托品。

16、本文还提供组合物在用于减少或防止受试者近视进展的方法中的用途，其中所述组合物包含小于0.025％的阿托品，其中所述组合物的施用频率不超过每两天一次。在一些实施方案中，受试者的se小于-1.50d。在一些实施方案中，受试者的se小于-0.50d。