一种阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混悬液及其制备方法与流程

本发明属于药物领域，具体涉及一种阿齐沙坦苯和磺酸氨氯地平口服混悬液及其制备方法。

背景技术：

1、高血压不仅是最常见的慢性病，更是冠心病的危险因素之一。许多的冠心病患者有高血压病史，尤其是一些老年的冠心病患者。据统计，有约60%~70%的冠心病患者患有高血压，高血压患者患动脉粥样硬化的概率较血压正常者高3~4倍。对于高血压的稳定治疗，治疗机制不同的两种或多种药物的组合相比于单一药物可以发挥更好的预防作用和治疗作用。此外，两种或多种不同药物的组合治疗降低了单一药物的剂量，并因此降低了长期给药药物时可能发生的副作用。

2、根据作用机制，在治疗高血压中使用的药物通常被分类为：利尿剂、交感神经阻断剂、血管扩张剂。当前使用的大多数血管扩张剂又被分为：ace（血管紧张素转换酶）抑制剂、血管紧张素ii受体阻断剂（arb）和钙通道阻滞剂。

3、苯磺酸氨氯地平是用于降低血压和治疗心绞痛胸痛的二氢吡啶类（dhp）钙通道阻滞剂。一旦被吸收，氨氯地平则通过使动脉平滑肌放松来降低血压，降低总外周阻力，并因此降低血压和增加心肌的血流量，从而达到降低血压的目的。

4、阿齐沙坦（azilsartan）属于新一代选择性at1亚型血管紧张素ⅱ（at1）受体拮抗剂（arbs）类抗高血压药，抑制血管收缩作用而降低外周血管阻力来发挥抗高血压作用。与血管紧张素转化酶抑制剂降压药相比，具有平稳血压，不会引起干咳的优点，阿齐沙坦作为新一代双重功能arbs，除拮抗血管紧张素ⅱ（at1）受体外，还可以降低心血管疾病及糖尿病风险。

5、现有技术公开了包括苯磺酸氨氯地平和阿齐沙坦的组合物，比如cn106668016a、cn105853418a、cn118717693a、cn118141775a、cn116440132a、cn107536818a各自包括苯磺酸氨氯地平和阿齐沙坦的的固体制剂。目前上市的降压类药物中大多为片剂、颗粒剂，对于一些吞咽困难的患者，很难满足临床用药需求。基于用药依从性考虑，本发明提供了一种阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混悬液，更容易服用，特别是对于老年人或儿童。也可以更容易地进行剂量调整，以满足个体患者的需求。但发明人发现，按照目前常规的口服混悬液制备工艺生产的产品，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平复配后的混悬剂，在长期存放过程中容易产生高粘度和结块现象，且稳定性不好。尽管原因不明，但可能是由于阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地两种活性成分存在某种相互作用，使得两种药物复配的混悬液不够稳定，长期存放容易出现药液的高粘度和结块现象，导致倾倒困难，影响给药剂量的准确性，特别是对用药困难患者，影响了其用药的安全性和有效性。这也是现有技术中虽然报道了大量阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平复配使用的药物组合物，但是一直缺乏有效的混悬液剂型的原因。

技术实现思路

1、为了解决种阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平复配后混悬液不稳定，容易变粘稠和结块的问题，本发明提供一种阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平口服混悬液及其制备方法，通过复配的助悬剂，改善了普通混悬液体长期存放产生的高粘度和结块问题，可保证给药剂量的准确性，具有良好的稳定性。具有成分简单，服用方便，药效释放快，利用率高的特点。本发明通过以下技术方案实现上述目的：

2、一种阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混悬液，所述混悬液以阿齐沙坦，苯磺酸氨氯地平作为活性成分，以黄原胶和交联羧甲纤维素钠作为助悬剂，以水和甘油作为溶剂；黄原胶和交联羧甲纤维素钠的质量比为20-30：5-8。

3、发明人预料不到地发现，以上述复配的助悬剂和溶剂，对混悬液中的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平进行分散，形成触变性胶体，可保证口服混悬液中的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平分散于胶体中，不会沉降、聚集，稳定性高，可以顺利解决阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地复配后混悬剂出现的不稳定的问题。经过试验，在相温度40℃±2℃、相对湿度75%rh±5%rh恒温恒湿培养箱中连续放置6个月，沉降体积比在0.97以上。

4、进一步地，活性成分和助悬剂的质量比为1：0.28-1.5，优选1：0.5-1.2。

5、进一步地，交联羧甲纤维素钠的取代度为0.7-0.8，沉降体积16-25ml。优选地，交联羧甲纤维素钠的取代度为0.72-0.76，沉降体积18-22ml。

6、进一步地，阿齐沙坦、苯磺酸氨氯地平粒度控制d90为10~30μm。

7、进一步地，本发明提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混悬液包括以下成分：2-6 mg/ml阿齐沙坦，0.6-1.5 mg/ml苯磺酸氨氯地平，1-5 mg/ml助悬剂，350-500 mg/ml甘油，水。

8、更进一步地，所述阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混悬液还包括以下辅料：甜味剂，矫味剂，抑菌剂。

9、更进一步地，所述甜味剂选自麦芽糖醇、蔗糖、三氯蔗糖、糖精钠、麦芽糖醇、安赛蜜、甜菊糖苷、中的至少一种；所述抑菌剂选自苯甲酸钠、苯甲酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的至少一种；所述矫味剂选自草莓香精、薄荷醇、橙味香精、菠萝香精、樱桃香精、苹果香精、香蕉香精、蓝莓香精、桃子香精、芒果香精、葡萄香精、牛奶香精、丁香油、豆蔻油中的至少一种。

10、更进一步地，甜味剂浓度为100-400 mg/ml，矫味剂浓度为 0.1-10 mg/ml，抑菌剂浓度为0.3-5 mg/ml。

11、本发明还提供了上述阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混悬液的制备方法，包括以下步骤：

12、（1）将助悬剂加入水中，剪切设备将其分散均匀，呈现为均匀的混悬体系；

13、（2）将甘油加热至40-60℃ ，加入抑菌剂，溶解制成抑菌剂溶液；

14、（3）将甜味剂、矫味剂、步骤（1）所得的混悬体系、步骤（2） 所得的抑菌剂溶液混合均匀，得分散液，备用；

15、（4）将微粉化的阿齐沙坦、苯磺酸氨氯地平、步骤（3）所得的分散液，混合均匀，通过胶体磨，即得。

16、本发明能够达到以下技术效果：

17、本发明使用交联羧甲纤维素钠和黄原胶的复配作为助悬剂，对混悬液中的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平进行分散，形成触变性胶体，可保证口服混悬液中的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平分散于胶体中，不会沉降、聚集，稳定性高。在服用时，方便具有吞服困难的成人患者使用，保证给药剂量的准确性，且提高了药物的安全性和有效性。发明人还尝试过单组分的助悬剂，或者其他组分复配的助悬剂，但只有特定比例的交联羧甲纤维素钠和黄原胶才能取得最佳的助悬效果。

18、本发明制备得到的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地口服混悬液，极大地改善了普通混悬液体长时间放置后产生的高粘度和结块问题，因而影响给药剂量的准确性的关键问题也得到了解决。该药物组合具有良好的稳定性，而且口感好，具有良好的耐受性。

技术特征：

1.一种阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混悬液，其特征在于，所述混悬液以阿齐沙坦，苯磺酸氨氯地平作为活性成分，以黄原胶和交联羧甲纤维素钠作为助悬剂，以水和甘油作为溶剂；黄原胶和交联羧甲纤维素钠的质量比为20-30：5-8。

2.根据权利要求1所述的口服混悬液，其特征在于，活性成分和助悬剂的质量比为1：0.28-1.5。

3.根据权利要求1所述的口服混悬液，其特征在于，活性成分和助悬剂的质量比为1：0.5-1.2。

4.根据权利要求1所述的口服混悬液，其特征在于，交联羧甲纤维素钠的取代度为0.7-0.8，沉降体积16-25ml。

5.根据权利要求1所述的口服混悬液，其特征在于，阿齐沙坦、苯磺酸氨氯地平粒度d90为10~30μm。

6.根据权利要求1所述的口服混悬液，其特征在于，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混悬液包括以下成分：2-6 mg/ml阿齐沙坦，0.6-1.5 mg/ml苯磺酸氨氯地平，1-5 mg/ml助悬剂，350-500 mg/ml甘油，水。

7.根据权利要求1所述的口服混悬液，其特征在于，所述阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混悬液还包括以下辅料：甜味剂、矫味剂和抑菌剂。

8.根据权利要求7所述的口服混悬液，其特征在于，所述甜味剂选自麦芽糖醇、蔗糖、三氯蔗糖、糖精钠、麦芽糖醇、安赛蜜、甜菊糖苷中的至少一种；所述抑菌剂选自苯甲酸钠、苯甲酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的至少一种；所述矫味剂选自草莓香精、薄荷醇、橙味香精、菠萝香精、樱桃香精、苹果香精、香蕉香精、蓝莓香精、桃子香精、芒果香精、葡萄香精、牛奶香精、丁香油、豆蔻油中的至少一种。

9.根据权利要求7所述的口服混悬液，其特征在于，所述甜味剂的浓度为100-400 mg/ml，所述矫味剂的浓度为 0.1-10 mg/ml，所述抑菌剂的浓度为0.3-5 mg/ml。

10.权利要求1-9任一项所述口服混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

技术总结本发明涉及一种阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混悬液及其制备方法，所述混悬液以阿齐沙坦，苯磺酸氨氯地平作为活性成分，以黄原胶和交联羧甲纤维素钠作为助悬剂，以水和甘油作为溶剂；黄原胶和交联羧甲纤维素钠的质量比为20‑30：5‑8。本发明使用交联羧甲纤维素钠和黄原胶的复配作为助悬剂，可保证口服混悬液中的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平分散于胶体中，不会沉降、聚集，稳定性高。在服用时，方便具有吞服困难的成人患者使用，保证给药剂量的准确性，且提高了药物的安全性和有效性，改善了普通混悬液体长时间放置后产生的高粘度和结块问题。技术研发人员：贾保艳,陈同升,王保磊,张海平,戚强龙,霍盟盟,董轩受保护的技术使用者：新基元（北京）医药科技有限公司技术研发日：技术公布日：2025/1/6