用于用氘化JAK抑制剂进行治疗的剂量方案的制作方法

背景技术：

1、janus相关激酶(jak)介导对造血和免疫功能至关重要的某些细胞因子和生长因子的信号传导。jak信号传导涉及将stat(信号转换器和转录激活剂)募集到细胞因子受体，激活stat并随后将stat定位到细胞核，从而导致基因表达的调节。

2、虽然某些jak抑制剂，包括芦可替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)和乌帕替尼(upadacitinib)已经批准用于治疗jak相关病症，包括骨髓纤维化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和斑秃，但需要改善jak相关病症的治疗。

技术实现思路

1、现在已发现，芦可替尼的氘化类似物(包括化合物(i)，也称为(r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(环戊基-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)丙腈，或d8-芦可替尼或ctp-543)可用于治疗单独地或部分地由janus相关激酶(jak，包括jak1和/或jak2)介导的疾病、病症或病状。化合物(i)由以下结构式表示：

2、

3、在某些实施例中，化合物(i)作为药学上可接受的盐，如磷酸盐进行施用。化合物(i)可以以每天在约8mg至约32mg(或基于盐，如化合物(i)磷酸盐的相等重量)的范围内的剂量施用，以单个日剂量或以分剂量(例如，每天两次)施用。基于这些发现，本文公开了使用用于哺乳动物受试者的单独地或部分地由jak介导的疾病、病症或病状的化合物(i)或其药学上可接受的盐的新型疗法。在其它实施例中，本文公开了使用用于治疗哺乳动物受试者的单独地或部分地由janus相关激酶(jak)介导的疾病或病状的化合物(i)或其药学上可接受的盐的新型疗法。

4、一方面，提供了一种治疗哺乳动物(例如，人)受试者的单独地或部分地由janus相关激酶(jak)介导的疾病或病状的方法。所述方法包含向所述受试者施用有效量的由以下结构式表示的化合物：

5、或其药学上可接受的盐，其中具体指定为氘的每个位置并入至少95％的氘；

6、其中(1)所述化合物或其药学上可接受的盐以每天在约8mg至约32mg的范围内的量施用8-24周的第一时段，随后(2)所述化合物或其药学上可接受的盐施用至少8周的第二时段，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以在所述第一时段期间施用的每天量的50至75％的每天量施用，使得治疗所述疾病或病状。

7、在某些实施例中，所述单独地或部分地由janus相关激酶(jak)介导的疾病或病状不是脱发病症，如斑秃。在某些实施例中，所述单独地或部分地由janus相关激酶(jak)介导的疾病或病状是单独地或部分地由janus相关激酶1(jak1)和/或janus相关激酶2(jak2)介导的疾病或病状。在某些实施例中，所述单独地或部分地由jak1和/或jak2介导的疾病或病状不是脱发病症，如斑秃。

8、在某些实施例中，所述单独地或部分地由jak介导的疾病、病状或病症选自皮肤病，如增殖性、自身免疫性和/或炎性皮肤病症、银屑病、特应性皮炎、硬皮病、红斑痤疮、皮肤癌、皮炎、疱疹样皮炎、皮肌炎、白癜风、脱发病症、接触性皮炎、干燥病、鱼鳞病、化脓性汗腺炎、荨麻疹、扁平苔藓、结节性痒疹、血管炎、皮肤红斑狼疮(cle)和慢性特发性瘙痒；过度增殖性病症或癌症，包括真性红细胞增多症、原发性血小板减少症和骨髓纤维化；呼吸系统疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性肺同种异体移植物功能障碍，例如，闭塞性细支气管炎综合征、肺纤维化、囊性纤维化、鼻炎、细支气管炎、棉尘肺、尘肺病、支气管扩张、超敏性肺炎、肺癌、间皮瘤和结节病；胃肠疾病，如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(crohn'sdisease)、腹膜后纤维化、乳糜泻和癌症；眼病，如重症肌无力、干燥综合症、结膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、干眼综合征、角膜炎、虹膜炎；全身性适应症，如狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、i型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、强直性脊柱炎和银屑病关节炎；以及期望免疫抑制例如以治疗或预防急性和/或慢性移植物抗宿主病(例如，在器官移植中)的其它自身免疫性疾病和适应症。

9、在某些实施例中，所述单独地或部分地由janus相关激酶(jak)介导的疾病或病状不是脱发病症，如斑秃。在某些实施例中，所述单独地或部分地由janus相关激酶(jak)介导的疾病或病状是自身免疫性疾病、皮肤病症、同种异体移植物排斥、移植物抗宿主病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年关节炎、i型糖尿病、狼疮、炎性肠病、克罗恩氏病、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、心肌炎、自身免疫性甲状腺病症、病毒性疾病、爱泼斯坦巴尔病毒(epstein barr virus，ebv)、乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、htlv 1、水痘-带状疱疹病毒(vzv)、人乳头瘤病毒(hpv)、癌症、骨髓增生性病症、炎性疾病、眼睛的炎性疾病、虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、结膜炎、呼吸道的炎性疾病、上呼吸道的炎性疾病、下呼吸道的炎性疾病、炎性肌病、心肌炎、缺血再灌注或与缺血性事件有关的病症、由癌症引起或与癌症相关的厌食或恶病质、由癌症引起或与癌症相关的疲劳、骨吸收疾病或肥大细胞激活综合征。在某些实施例中，所述自身免疫性疾病是大疱性皮肤病症；在某些实施例中，所述大疱性皮肤病症是寻常型天疱疮或大疱性类天疱疮(bp)。在某些实施例中，所述皮肤病症是皮肤敏化、皮肤刺激、皮疹、接触性皮炎或过敏性接触敏化或银屑病。在某些实施例中，所述骨髓增生性病症(mpd)是真性红细胞增多症(pv)、原发性血小板增多症(et)、原发性骨髓纤维化(pmf)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(pv-mf后)、原发性血小板增多症后骨髓纤维化(et-mf后)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性骨髓单核细胞白血病(cmml)、嗜酸性粒细胞增多综合征(hes)或全身性肥大细胞疾病(smcd)；在某些实施例中，所述疾病是原发性骨髓纤维化(pmf)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(pv-mf后)、原发性血小板增多症后骨髓纤维化(et-mf后)、真性红细胞增多症(pv)或原发性血小板增多症(et)；或者所述疾病是原发性骨髓纤维化(pmf)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(pv-mf后)或原发性血小板增多症后骨髓纤维化(et-mf后)。在某些实施例中，所述癌症是实体瘤、骨髓瘤、前列腺癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、卡尔曼氏疾病(castleman's disease)、胰腺癌、血液癌、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、皮肤癌、皮肤t细胞淋巴瘤或皮肤b细胞淋巴瘤。在某些实施例中，所述骨吸收疾病是骨质疏松症、骨关节炎、与激素失衡相关的骨吸收、与激素疗法相关的骨吸收、与自身免疫性疾病相关的骨吸收或与癌症相关的骨吸收。jak相关疾病的另外实例包括过敏性病状，如哮喘、食物过敏、湿疹性皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎(特应性皮炎)和鼻炎。jak相关疾病的另外实例包括病毒性疾病，如爱泼斯坦巴尔病毒(ebv)、乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、htlv 1、水痘-带状疱疹病毒(vzv)和人乳头瘤病毒(hpv)。jak相关疾病的另外实例包括与软骨转换相关的疾病，例如，痛风性关节炎、败血症或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性肌萎缩、蒂采综合征(tietzesyndrome)、沿海关节病、地方性变形性骨关节炎、梅塞莱尼疾病(mseleni disease)、handigodu疾病(handigodu disease)、由纤维肌痛引起的变性、系统性红斑狼疮、硬皮病或强直性脊柱炎。jak相关疾病的另外实例包括先天性软骨畸形，包括遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良(例如，小耳症、无耳(anotia)和干骺端软骨发育不良。在某些实施例中，所述单独地或部分地由janus相关激酶(jak)介导的疾病或病状不是脱发病症，如斑秃。

10、在某些实施例中，在所述第一时段中，所述化合物或其药学上可接受的盐以约12mg/天、约16mg/天、约24mg/天或约每天32mg施用。

11、在某些实施例中，在所述第二时段中，所述化合物或其药学上可接受的盐以约6mg/天、约8mg/天、约12mg/天或约每天16mg施用。

12、在某些实施例中，在所述第一时段中，所述化合物或其药学上可接受的盐以约24mg/天施用，并且在所述第二时段中，所述化合物或其药学上可接受的盐以约16mg/天施用。在某些实施例中，所述约24mg/天的所述化合物或盐每天施用一次，并且所述约16mg/天的所述化合物或盐每天施用一次。在某些实施例中，所述约24mg/天的所述化合物或盐以约12mg每天施用两次，并且所述约16mg/天的所述化合物或盐以约8mg每天施用两次。

13、在某些实施例中，在所述第一时段中，所述化合物或其药学上可接受的盐以约16mg/天施用，并且在所述第二时段中，所述化合物或其药学上可接受的盐以约8mg/天施用。在某些实施例中，所述约16mg/天的所述化合物或盐每天施用一次，并且所述约8mg/天的所述化合物或盐每天施用一次。在某些实施例中，所述约16mg/天的所述化合物或盐以约8mg每天施用两次，并且所述约8mg/天的所述化合物或盐以约4mg每天施用两次。

14、在某些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐口服施用。

15、在某些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐以药物调配物的形式施用，所述药物调配物是片剂。

16、在某些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐在所述第一时段中每天施用一次。在某些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐在所述第一时段中每天施用两次。

17、在某些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐在所述第二时段中每天施用一次。在某些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐在所述第二时段中每天施用两次。

18、在某些实施例中，所述第一时段为约8-24周。在某些实施例中，所述第一时段为约12周。在某些实施例中，所述第一时段为约16周。在某些实施例中，所述第一时段为约20周。在某些实施例中，所述第一时段为约24周。在某些实施例中，所述第二时段为至少12周。在某些实施例中，所述第二时段为至少24周。

19、在某些实施例中，所述第一时段为约8-12周。在某些实施例中，所述第一时段为约8周。在某些实施例中，所述第一时段为约12周。在某些实施例中，所述第一时段为至少8周。在某些实施例中，所述第二时段为至少8周。

20、在某些实施例中，在化合物(i)中，具体指定为氘的每个位置并入至少97％的氘。

21、另一方面，提供了一种治疗哺乳动物(例如，人)受试者的单独地或部分地由janus相关激酶(jak)介导的疾病或病状的方法。所述方法包含向所述受试者施用有效量的由以下结构式表示的化合物：

22、或其药学上可接受的盐，其中具体指定为氘的每个位置并入至少95％的氘；

23、其中(1)所述化合物或其药学上可接受的盐以每天在约4mg至约50mg的范围内的量施用8-24周的第一时段，随后(2)所述化合物或其药学上可接受的盐施用至少8周的第二时段，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以在所述第一时段期间施用的每天量的50至75％的每天量施用，使得治疗所述疾病或病状。

24、本发明的另一方面是一种化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等效量的药学上可接受的盐，如磷酸盐)，用于治疗由janus相关激酶(jak)介导的疾病、病症或病状，即，所述疾病、病症或病状可通过化合物治疗，所述化合物调节janus相关激酶1(jak1)和/或janus相关激酶2(jak2)的活性。所述化合物可以以本文公开的给药方案施用。在某些实施例中，所述单独地或部分地由janus相关激酶(jak)介导的疾病、病症或病状不是脱发病症，如斑秃。在某些实施例中，所述单独地或部分地由janus相关激酶(jak)介导的疾病、病症或病状是单独地或部分地由janus相关激酶1(jak1)和/或janus相关激酶2(jak2)介导的疾病或病状。在某些实施例中，所述单独地或部分地由jak1和/或jak2介导的疾病、病症或病状不是脱发病症，如斑秃。在某些实施例中，所述疾病、病症或病状是自身免疫性皮肤病症。在某些实施例中，所述疾病、病症或病状选自银屑病、特应性皮炎、皮肌炎、白癜风、化脓性汗腺炎、扁平苔藓或结节性痒疹。

25、本发明的仍另一个方面是一种化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等效量的药学上可接受的盐，如磷酸盐)用于制备用于治疗病症、疾病或病状的药物的用途，所述病症、疾病或病状可通过化合物治疗，所述化合物调节janus相关激酶1(jak1)和/或janus相关激酶2(jak2)的活性。所述化合物可以以本文公开的给药方案施用。在某些实施例中，所述单独地或部分地由janus相关激酶(jak)介导的疾病、病症或病状不是脱发病症，如斑秃。在某些实施例中，所述单独地或部分地由janus相关激酶(jak)介导的疾病、病症或病状是单独地或部分地由janus相关激酶1(jak1)和/或janus相关激酶2(jak2)介导的疾病或病状。在某些实施例中，所述单独地或部分地由jak1和/或jak2介导的疾病、病症或病状不是脱发病症，如斑秃。

26、仍另一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物用于治疗单独地或部分地由如本文所描述的janus相关激酶(jak)介导的疾病、病症或病状。在某些实施例中，所述药物组合物包含4-50mg的化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等效量的药学上可接受的盐，如磷酸盐)；以及药学上可接受的载体。在某些实施例中，(1)包含4-50mg的化合物(i)或其药学上可接受的盐的药物组合物以每天在约4mg至约50mg的范围内的量向人受试者施用8-24周的第一时段，随后(2)所述药物组合物施用至少8周的第二时段，其中所述药物组合物以在所述第一时段期间施用的每天化合物(i)量的50至75％的每天量施用，使得治疗所述疾病或病状。

27、在本文所公开的任何方面和实施例中，在某些实施例中，所述单独地或部分地由janus相关激酶(jak)介导的疾病或病状不是脱发病症，如斑秃。