5-甲氧基-2-氨基茚满(“MEAI”)在用于治疗可卡因成瘾的方法中的用途与流程

在一些实施方案中，本发明涉及通过施用治疗有效量的5-甲氧基-2-氨基茚满(“meai”)治疗可卡因成瘾的方法。在某些其他实施方案中，所述治疗方法包括与n-酰基乙醇胺，例如棕榈酰乙醇酰胺(“pea”)组合施用meai。发明背景可卡因通过阻断单胺神经递质的突触前再摄取泵(转运蛋白)来增强中枢和外周神经系统中单胺神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素和血清素)活性。可卡因的主要突触作用是从突触小泡释放多巴胺并阻断多巴胺再摄取，从而导致多巴胺能神经传递增强。因此，可卡因成瘾被称为脑多巴胺奖赏系统的疾病。可卡因还具有阻断电压门控膜钠离子通道的第二作用。这种作用解释了其局部麻醉效果，并且可能导致心律失常。https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/cocaine#:～:text＝the％20major％20synaptic％20effect％20of,the％20brai n′s％20dopamine％20reward％20system.据估计，2017年全球约0.9％的人群患有药物使用(酒精除外)障碍。全世界的流行趋势在图表中示出。在国家层面上，这种流行率范围为0.4％至3.5％。流行率最高的是美国，2017年约有1/30的人药物使用成瘾。当这些趋势按年龄分解时，我们看到，全球20多岁的成年人最有可能患有药物使用障碍；在20-29岁的人群中，超过2％(1/50)的人患有药物使用障碍。2017年，在美国20岁出头的成年人中有8％-9％患有药物使用障碍；这是大约1/11或1/12。据估计，2017年全球约7100万人患有药物使用障碍。国际统计中使用的违禁药物的主要组是阿片类物质、可卡因、安非他明和大麻。https://ourworldindata.org/illicit-drug-use已经表明衍生自2-氨基茚满的化合物选择性结合多巴胺d3受体。美国专利号5,708,018公开了一些2-氨基茚满衍生物，并且假设这些2-氨基茚满衍生物可以用于治疗与多巴胺d3受体相关的cns障碍。一种这样的化合物是5-甲氧基-2-氨基茚满(“meai”)。n-酰基乙醇胺(nae)是脂质衍生的信号传导分子。它们是在几种类型的酰基中的一种与乙醇胺的氮原子连接时形成的。n-酰基乙醇胺的实例包括花生四烯酸乙醇胺(花生四烯酸(20:4ω-6)和乙醇胺的酰胺)、n-棕榈酰乙醇胺(棕榈酸(16:0)和乙醇胺的酰胺)、n-油酰乙醇胺(油酸(18:1)和乙醇胺的酰胺)、n-硬脂酰乙醇胺(硬脂酸(18:0)和乙醇胺的酰胺)和n-二十二碳六烯酰乙醇胺(二十二碳六烯酸(22:6)和乙醇胺的酰胺)。棕榈酰乙醇酰胺(pea，也称为n-(2-羟乙基)十六酰胺；羟乙基棕榈酰胺；十六酰胺乙醇；n-棕榈酰基乙醇胺；和棕榈基乙醇酰胺)是内源性脂肪酸酰胺，属于核因子激动剂类。pea已被证明与细胞核中的受体(核受体)结合，并发挥与慢性疼痛和炎症相关的多种生物学功能。研究表明pea与不同的非cb1/cb2受体相互作用，表明pea利用独特的“平行”内源性大麻素信号传导系统。越来越多的证据进一步支持了这个概念，即pea产生和失活可以独立于aea和2-ag产生和失活而发生。pea对细胞的多种生物学作用可以归因于其对ppar(特别是ppar-α和ppar-γ)的亲和力。表明pea对大麻素样g偶联受体gpr55和gpr119以及瞬时受体电位香草酸1型受体(trpv1)具有亲和力。已经表明pea具有抗炎、抗疼痛、神经保护和抗惊厥特性。

背景技术：

技术实现思路

1、在一些实施方案中，提供了一种用于治疗可卡因成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而治疗可卡因成瘾。

2、在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约25至约100mg的日剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约84mg的日剂量施用。在仍另外的实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg的日剂量施用。

3、在一些实施方案中，日剂量以单个剂量或以多于一个分剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐一天施用两次。

4、在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括约0.36至约1.4mg/kg体重/天、约0.5至约1.3mg/kg体重/天、约0.6至约1.2mg/kg体重/天、约0.7至约1.1mg/kg体重/天、或约0.8至约1.0mg/kg体重/天。

5、在某些实施方案中，可卡因成瘾是可卡因戒断之后的戒断症状。

6、在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在具体实施方案中，药物组合物是自由流动的粉末、片剂、胶囊、锭剂、液体、液体浓缩物、混悬液或糖浆。

7、在其他实施方案中，药物组合物是单位剂型组合物。在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐在单位剂型中的量为约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg。在具体实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的量为约50mg。

8、在一些实施方案中，药物组合物的施用是口服、舌下、颊、阴道、直肠、肠胃外、经皮或通过吸入。在某些实施方案中，肠胃外施用是静脉内、肌肉内或皮下施用。

9、在一些实施方案中，治疗可卡因成瘾减弱对可卡因的渴求。

10、其他实施方案涉及根据前述实施方案中任一个的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗可卡因成瘾的用途。

11、在一些实施方案中，提供了一种用于降低可卡因成瘾复发的可能性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而降低可卡因成瘾复发的可能性。

12、在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约25至约100mg的日剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约84mg的日剂量施用。在仍另外的实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg的日剂量施用。

13、在一些实施方案中，日剂量以单个剂量或以多于一个分剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐一天施用两次。

14、在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括约0.36至约1.4mg/kg体重/天、约0.5至约1.3mg/kg体重/天、约0.6至约1.2mg/kg体重/天、约0.7至约1.1mg/kg体重/天、或约0.8至约1.0mg/kg体重/天。

15、在某些实施方案中，可卡因成瘾是可卡因戒断之后的戒断症状。

16、在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在具体实施方案中，药物组合物是自由流动的粉末、片剂、胶囊、锭剂、液体、液体浓缩物、混悬液或糖浆。

17、在其他实施方案中，药物组合物是单位剂型组合物。在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐在单位剂型中的量为约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg。在具体实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的量为约50mg。

18、在一些实施方案中，药物组合物的施用是口服、舌下、颊、阴道、直肠、肠胃外、经皮或通过吸入。在某些实施方案中，肠胃外施用是静脉内、肌肉内或皮下施用。

19、其他实施方案涉及根据权利要求18-32所述的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的药物组合物用于降低可卡因成瘾复发的可能性的用途。

20、在一些实施方案中，提供了一种用于治疗可卡因成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐和n-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而治疗可卡因成瘾。

21、在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约25至约100mg的日剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约84mg的日剂量施用。在仍另外的实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg的日剂量施用。

22、在一些实施方案中，日剂量以单个剂量或以多于一个分剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐一天施用两次。

23、在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括约0.36至约1.4mg/kg体重/天、约0.5至约1.3mg/kg体重/天、约0.6至约1.2mg/kg体重/天、约0.7至约1.1mg/kg体重/天、或约0.8至约1.0mg/kg体重/天。

24、在某些实施方案中，可卡因成瘾是可卡因戒断之后的戒断症状。

25、在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在具体实施方案中，药物组合物是自由流动的粉末、片剂、胶囊、锭剂、液体、液体浓缩物、混悬液或糖浆。

26、在其他实施方案中，药物组合物是单位剂型组合物。在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐在单位剂型中的量为约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg。在具体实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的量为约50mg。

27、在一些实施方案中，药物组合物的施用是口服、舌下、颊、阴道、直肠、肠胃外、经皮或通过吸入。在某些实施方案中，肠胃外施用是静脉内、肌肉内或皮下施用。

28、在一些实施方案中，n-酰基乙醇胺是棕榈酰乙醇酰胺或其药学上可接受的盐。在具体实施方案中，n-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐以约200至约1800mg、约250至约1550mg、约300至约1200mg、约350至约950mg、约400至约700mg、约450至约600mg、或约500至约550mg的日剂量施用。

29、在一些实施方案中，治疗可卡因成瘾减弱对可卡因的渴求。

30、其他实施方案涉及根据前述实施方案中任一个的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐和棕榈酰乙醇酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗可卡因成瘾的用途。

31、在一些实施方案中，提供了一种用于降低可卡因成瘾复发的可能性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐和n-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而降低可卡因成瘾复发的可能性。

32、在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约25至约100mg的日剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约84mg的日剂量施用。在仍另外的实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg的日剂量施用。

33、在一些实施方案中，日剂量以单个剂量或以多于一个分剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐一天施用两次。

34、在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括约0.36至约1.4mg/kg体重/天、约0.5至约1.3mg/kg体重/天、约0.6至约1.2mg/kg体重/天、约0.7至约1.1mg/kg体重/天、或约0.8至约1.0mg/kg体重/天。

35、在某些实施方案中，可卡因成瘾是可卡因戒断之后的戒断症状。

36、在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在具体实施方案中，药物组合物是自由流动的粉末、片剂、胶囊、锭剂、液体、液体浓缩物、混悬液或糖浆。

37、在其他实施方案中，药物组合物是单位剂型组合物。在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐在单位剂型中的量为约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg。在具体实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的量为约50mg。

38、在一些实施方案中，药物组合物的施用是口服、舌下、颊、阴道、直肠、肠胃外、经皮或通过吸入。在某些实施方案中，肠胃外施用是静脉内、肌肉内或皮下施用。

39、在一些实施方案中，n-酰基乙醇胺是棕榈酰乙醇酰胺或其药学上可接受的盐。在具体实施方案中，n-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐以约200至约1800mg、约250至约1550mg、约300至约1200mg、约350至约950mg、约400至约700mg、约450至约600mg、或约500至约550mg的日剂量施用。

40、其他实施方案涉及根据权利要求53-69所述的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐和n-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐的药物组合物用于降低可卡因成瘾复发的可能性的用途。