使用预测年龄差异评估伴发性临床痴呆评分及其未来结果的方法及其程序与流程

本公开涉及基于经校正的扩散mri数据来评估预测年龄差异(pad)并且使用pad来预测当前和未来伴发性临床痴呆评分和相关程序以及用于集成框架中的扩散磁共振成像(mri)数据的失真/伪影校正及其程序的。背景技术：：：1、本文提供的背景描述是为了一般地呈现本发明的背景。背景技术：：部分中讨论的主题不应仅仅由于其在背景技术：：部分中提及而被认为是现有技术。类似地，在背景技术：：部分中提及的或与背景技术：：部分的主题相关联的问题不应被认为先前在现有技术中已被认识到。背景技术：：部分中的主题仅仅代表不同的方法，其本身也可以是发明。2、在临床实践中，医生使用各种认知测试来评估由于痴呆引起的认知减退和/或损害。认知测试包括痴呆评估测试和神经心理测试。痴呆评估测试是基于临床相关的认知症状开发的，而神经心理测试是基于不同心理领域的表现开发的。广泛使用的痴呆评估测试包括临床痴呆评分(clinical dementia rating，cdr)、细微精神状态检查(mini-mentalstate examination，mmse)、蒙特利尔认知评估(montreal cognitive assessment，moca)、ad8、阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale，adas-cog)、用于轻度认知损害的阿尔茨海默病合作研究adl量表(alzheimer’s disease co-operative study adl scale for mild cognitiveimpairment，adcs-adl-mci)和神经精神量表(neuropsychiatric inventory，npi)。典型的神经心理评估将评估人的一般智力、注意力和专注度、学习和记忆、推理和问题解决、语言、视觉-空间技能(感知)、运动和感觉技能、情绪和行为。这种评估的示例是重复性成套神经心理状态评估(repeatable battery for the assessment ofneuropsychologicalstatus，rbans)。3、cdr是在用于对阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，ad)中的痴呆(hughes等人，1982年)或非ad痴呆(kazui等人，2016年)的严重程度进行分期的半结构访谈期间估计的分数。与神经心理测试相比，cdr的访谈集中于患者的日常功能，因此更符合痴呆的标准诊断准则(lim等人，2007年)。4、cdr访谈由认证的医生或护士进行，并被给予患者和适当的信息提供者。访谈由6个不同的领域构成，即，记忆、定向、判断和问题解决、社区事务、家庭和爱好、以及个人护理。各个领域的功能损害通过五点量表系统分级：无＝0，可疑＝0.5，轻度＝1，中度＝2，重度＝3。然后将6个领域上的分数转换为cdr的整体分数。已经证实cdr分数对于诊断痴呆和对痴呆严重性分级是可靠的(morris，1993年)。迄今为止，cdr已被世界范围内的专业团体包括在痴呆护理和诊断的指导中(petersen等人，2018年)。5、然而，目前的cdr有两个明显的限制。cdr的第一个限制是其不能预测cdr在即将到来的2至3年中的未来结果。尽管cdr对于对痴呆严重性进行分级是可靠的，但它不能预测痴呆的进展。cdr未来结果在临床上是重要的，因为医学专业人员不仅评估患者痴呆的严重性，而且想知道痴呆在未来几年内是否恶化以及恶化的速度有多快。这种限制在临床上是相关的，尤其是在患有非常轻度的或可疑的痴呆(即cdr＝0.5)的患者中。这些患者的结果是不均匀的，一些可能进展成痴呆(cdr＝1或更高)，一些可能转变为正常的认知(cdr＝0)，一些可能停留在相同的cdr(daly等人，2000年)。为了解决这个限制，一些研究证明六个领域的和分数(即方框和(sum of box，sob)(o′bryant等人，2008年))或定向领域中的分量表分数(kim等人，2017年)或sob与额外记忆测试的组合(lee等人，2006年)可用于预测痴呆进展。然而，所有上述措施都严重依赖于访谈，因此其受临床医生的判断、信息提供者的可靠性和文化差异的影响(lim等，2007年)，这是cdr的第二个限制。6、关于这第二个限制，cdr具有用于成功访谈的严格条件。其需要经过良好训练的医学专业人员和可靠的信息提供者的可用性以确保cdr的准确性。在欠发达或欠支持的地区，可能缺乏经过训练的专业人员或可靠的信息提供者，从而破坏了准确cdr的可用性。7、为了解决这些限制，maillard等人通过使用游离水(free water，fw)含量(一种从脑扩散mri的后处理得到的度量)一起解决了这两个限制。他们报道了较高的基线fw与较高的基线cdr以及在稍后的访谈中变为较高cdr分数的较高概率显著相关联(maillard等人，2019年)。另外，为了解决第二个限制，beheshti等人基于从t1加权(t1w)mri提取的脑灰质的个体形态测量特征估计了pad，并且发现pad与痴呆的若干临床评估的分数(包括cdr)相关联(beheshti等人，2018年)。8、然而，解决cdr限制的所有现有方法/发现具有其自身的限制和缺点。例如，beheshti等人证明pad与cdr相关联，但它未能报道pad如何预测cdr的未来结果。o′bryant等人、kim等人和lee等人使用从访谈获得的信息来预测cdr结果，然而，他们测量的所有分数都依赖于访谈，因此其受到临床医生的判断、信息提供者的可靠性和文化差异的影响。maillard的fw度量已经示出与基线处的cdr相关联，并且它还可以预测稍后就诊中的cdr变化。然而，fw可能由于脑脊液(cerebrospinal fluid，csf)的部分容积效应而与邻近脑室和脑沟的像素中的脑萎缩混淆。9、因此，迫切需要一种基于个体患者的mri扫描数据的方法，其可预测给定cdr的痴呆进展并且没有这些限制。10、在该领域的另一方面，扩散mri被广泛用作理解个体大脑的形态测量特征的工具。然而，包括在扩散mri(diffusion mri，dmri)数据中的扩散加权图像(diffusion-weightedimage，dwi)存在各种伪影，这损害了医学专业人员估计pad。其中，磁化率引起的失真的伪影是最臭名昭著的，因为其大大劣化了dmri分析的性能。这种伪影通常通过测量或估计“场图”来进行回顾性校正，该“场图”表示在未失真空间中的点如何位移(或在失真校正背景下如何失真)到失真空间。场图是3d标量场，因为dwi通常被认为由于低获取带宽而沿着相位编码(phase-encoding，pe)方向失真。11、校正方法可以大致分为三类。第一类是基于场图的，该方法通过获取具有除了回波时间(echo time，te)之外的精确扫描参数的两个梯度回波图像来明确地测量场图，然后场图是两个图像之间的相位差除以te值的差(jezzard等人，1998年)。第二类是基于反向梯度的(andersson等人，2003年；irfanoglu等人，2015年；hedouin等人，2017年)，其中，获取具有反向pe梯度的两个b0图像(或两个完整的dmri数据集)。b0图像在此指代b值＝0s/mm2(即不应用扩散敏感梯度)的dwi。这个类别背后的基本思想是两个b0图像(或两个dmri数据集)将具有反向失真，因此可以通过将它们配准到它们的“中点”图像来估计场图，该“中点”图像理论上是未失真图像。最后一类是基于解剖图像的(huang等人，2008年)，在该类别中，将真实的b0图像配准到伪b0图像，其由解剖图像构建，诸如t1加权(t1w)图像或t2加权(t2w)图像。由于解剖图像没有失真，配准的估计位移图可以被认为是场图的替代。技术上，基于反向梯度的方法和基于解剖图像的方法都极大地涉及配准计算，因此，已经做出一些努力以通过将伪b0图像视为基于反向梯度的方法中的中点图像来组合它们；这种方法已经示出可以提高失真校正的性能(irfanoglu等人，2015年)。12、然而，上述方法存在显著限制dmri数据的准确性的缺点。13、特别地，基于解剖图像的方法使用解剖图像(t1w或t2w)来构建伪b0图像，其被用作驱动校正的参考图像。这个类别中的校正方法通过非线性配准真实b0图像(失真)以与伪b0图像(无失真)对准来估计场图。当图像被良好地对准时，图像差异应当较低。因此，通常通过相似性度量来测量对准的优度，相似性度量诸如方差和(sum of squareddifference，ssd)(huang等人，2008年)、归一化互信息(normalizedmutual information，nmi)(bhushan等人，2015年)、相关比(correlation ratio，cr)(bhushan等人，2015年)或互相关(cross-correlation，cc)(irfanoglu等人，2015年)。14、非线性配准是不适定的问题，因此其在本质上容易失败，特别是当图像具有大的差异时。两个主要来源促成图像差异，一个是空间差异，其由于磁化率引起的失真而产生，另一个是对比度差异，其是真实b0图像与伪b0图像之间的强度偏差。常规的校正方法假定图像差异完全是由磁化率引起的失真引起的，并且忽略了强度偏差的促成作用。这样，过拟合问题对于具有大强度偏差的区域可能变得显著，从而导致错误的逐点对应和错误的场图。15、一个解决方案是使用对对比度差异较不敏感的代价函数，诸如nmi、cr或cc。然而，使用这些代价函数的估计容易陷入局部最小值(或最大值，取决于代价函数)，从而致使源于磁化率引起的失真的空间差异不能被很好地校正(bhushan c等人，2015年)。另一种解决方案是调整校正方法的超参数，以使场图更平滑，因此降低图像差异的敏感度。与先前的方法类似，较低的敏感度将导致真实失真不能被很好地校正。16、另外，一些先前的研究使用通用3d配准校正方法(诸如大变形微分同胚度量映射(large deformation diffeomorphic metric mapping，lddmm)(beg等人，2005年；miller等人，2006年)和高级归一化工具(advanced normalization tool，ant)(avants等人，2008年))来进行配准。采用3d配准校正方法来解决1d失真校正问题具有至少两个缺点。第一，计算出的自由形式的变形必须进一步约束为沿着pe方向(irfanoglu等人，2015年)，从而导致不必要的计算。更严重的第二个缺点是配准的收敛可能不总是对应于失真校正的收敛，因为配准校正方法具有比失真问题本身更高的自由度。17、因此，用于校正和/或减少个体大脑的dmri数据中的伪影的方法对于有效计算和预测给定cdr的痴呆进展是必要的。技术实现思路1、关于现有技术中的技术限制，本公开提供了用于预测人的痴呆严重性和预测他/她在随后几年的痴呆结果的脑年龄分数及其程序。具体地，脑年龄分数是pad，并且其评估患者的当前cdr而且预测接下来几年患者的cdr变化。2、脑年龄是从基于脑图像的机器学习方法(cole和franke，2017年)导出的一种类型的脑预测年龄。它需要使用来自一组健康人的大量脑图像以及各个个体的实足年龄来训练脑年龄模型。典型地，从脑mri数据中提取脑结构或功能的特征，并且通过机器学习算法训练特征。该算法产生预测模型，其基于他/她的脑图像来预测个体的实足年龄，因此称为脑预测年龄。一旦训练并验证了模型，则可以将其用于估计个体的脑年龄，然后计算定义为个体的脑年龄与实足年龄之间的差异的pad，以指示大脑的衰老状态。3、pad已经示出是潜在的认知衰老标志。它与认知损害(liem等人，2017年)、流体智力(cole，2020年；cole等人，2018年)和各种认知能力(boyle等人，2020年；richard等人，2018年)相关联。beheshti等人使用从t1w mri提取的个体的形态测量特征估计了pad(beheshti等人，2018年)。他们发现pad与痴呆的几种临床评估的分数(包括cdr)相关联。beheshti的文献证明了pad在mri扫描时预测cdr的能力，然而，他们没有纵向数据来研究随后几年中cdr变化中的pad的预测。4、开放获取系列成像研究(oasis)是收集mri和pet数据、神经心理测试和临床数据的数据库(https：//www.oasis-brains.org/)。它可公开用于科学界，目的是研究健康衰老和ad的作用。oasis-3是在2019年发布的数据集，其包括从42岁到95岁的1098名参与者的纵向数据(lamontagne等人，2019年)。参与者包括(1)总体健康和认知正常(即临床痴呆评分(cdr)＝0)的个体，具有或不具有阿尔茨海默病(ad)家族史；和(2)另外健康个体，具有可疑、轻度、中度或重度痴呆，即cdr分别＝0.5、1、2或3。所有参与者按照华盛顿大学医学院伦理审查委员会批准的程序给出知情同意。5、健康护理专业人员和患者非常关注能够预测人在接下来几年中的cdr，因为可以单独开出适当的干预和随访就诊。因此，本方法基于oasis数据中258个认知正常成人的系统以建立预先建立的预测模型(其为脑年龄模型)，并将该模型应用于在基线(即mri扫描时间)具有包括0、0.5和1的不同cdr的参与者，并在数年随访中研究pad与cdr变化的关联。6、具体地，本发明建立了三个结论。第一，pad在基线具有0、0.5和1的不同cdr分数的参与者中是不同的。第二，具有0.5的稳定cdr的参与者的pad不同于在基线具有0.5的cdr但在随访中变为0或1的参与者的pad。第三，具有0的稳定cdr的参与者的pad不同于基线cdr为0但在随访年份转变为0.5的参与者的pad。7、而且，本发明使用从扩散张量成像(dti)提取的脑白质(wm)的微结构特征来计算pad(称为wm pad)并建立将wm pad和cdr相关联的方法，而不是使用来自t1w mri(beheshti等人，2018年)的灰质或来自扩散mri(maillard等人，2019年)的fw含量的形态测量特征。具体地，个体的wm pad与该人的伴发性cdr相关联。另外，给定人的cdr，wm pad在随后的两至三年中也与cdr变化相关联。用于将wmpad和cdr关联的该方法允许医学专业人员使用wmpad作为替代标志来预测cdr及其在未来几年的未来结果。8、在本发明的一个实施例中，方法和相关的基于计算机的程序已经被设计为读取个体的指定脑图像数据作为输入并估计人的预测年龄差异(pad)，并且根据pad的预定义截止值，在他/她通过临床痴呆评分(cdr)评估时确定该人是可能/还是不可能认知正常。方法和程序用于对数据库oasis-3的队列进行回顾性研究，并且通过比较结果与患者的cdr分数来评估pad在鉴定可能/或不可能认知正常(cdr＝0)的患者中的性能。9、在一个实施例中，本发明涉及一种从个体的大脑的医学图像定量地评估疾病状况和/或状况变化的可能性的方法，该方法包括：(1)处理原始医学图像以获得第一医学图像和第二医学图像；(2)处理第一医学图像以获得第一医学图像的至少一个脑组织的片段；(3)基于在步骤(2)中获得的至少一个脑组织的片段获得个体的大脑的变形图；(4)校正第二医学图像的伪影；(5)使用在步骤(4)中获得的伪影校正的第二医学图像和在步骤(3)中从第一医学图像获得的变形图来获得脑组织的至少一个扩散相关值；(6)通过将步骤(5)中获得的提取的扩散相关值输入到建立的脑年龄预测模型来计算预测年龄差异(pad)；(7)使用疾病状况或状况变化预测模型从pad预测疾病状况或状况变化的可能性。10、在本发明的一个实施例中，疾病状况指代伴发性cdr。在一个实施例中，疾病状况变化指代2-3年内的cdr变化。在一个实施例中，扩散相关值包括分数各向异性(fa)和平均扩散率(md)值。11、在本发明的另一方面，在从个体的大脑的医学图像定量地评估疾病状况或状况变化的可能性的方法中，第一图像是t1加权(t1w)图像。12、在本发明的另一方面，在从个体的大脑的医学图像定量地评估疾病状况或状况变化的可能性的方法中，第二图像从扩散张量成像(dti)序列获得。13、在本发明的另一方面，在从个体的大脑的医学图像定量地评估疾病状况或状况变化的可能性的方法中，至少一个脑组织包括白质(wm)、灰质(gm)或两者。14、在本发明的另一方面，在从个体的大脑的医学图像定量地评估疾病状况或状况变化的可能性的方法中，步骤(3)包括：将步骤(2)中获得的至少一个脑组织的片段配准到mni空间。15、在本发明的另一方面，在从个体的大脑的医学图像定量地评估疾病状况或状况变化的可能性的方法中，步骤(4)包括：反转t1w对比度以合成伪b0图像并将dti配准到伪b0图像以校正dti数据的伪影。16、在本发明的另一方面，在从个体的大脑的医学图像定量地评估疾病状况或状况变化的可能性的方法中，步骤(5)的脑组织为wm。17、在本发明的另一方面，在从个体的大脑的医学图像定量地评估疾病状况或状况变化的可能性的方法中，步骤(5)的扩散相关值包括分数各向异性(fa)和平均扩散率(md)。18、在本发明的另一方面，在根据前述权利要求中任一项的从个体的大脑的医学图像定量地评估疾病状况或状况变化的可能性的方法中，疾病状况是临床痴呆评分(cdr)。19、在本发明的另一方面，本发明涉及一种用于基于个体大脑的mri数据根据预测年龄差异(pad)评估个体的临床痴呆评分(cdr)和cdr的未来变化的方法，包括：(1)使用t1加权(t1w)成像和扩散张量成像(dti)序列获取个体的大脑的mri数据；(2)处理获取的t1w数据，以便获得白质(wm)和灰质(gm)片段；(3)将步骤(2)中获得的wm和gm片段配准到mni空间，以获得个体大脑的变形图；(4)校正dti数据的伪影；(5)基于伪影校正的dti数据获得个体在原生空间中的分数各向异性(fa)和平均扩散率(md)图；(6)使用步骤(5)中获得的fa和md图以及步骤(3)中获得的变形图来提取个体大脑的wm区域的fa和md值；(7)通过将提取的wm的fa和md输入到建立的脑预测年龄模型来计算wmpad；(8)使用cdr预测模型和cdr变化预测模型根据wm pad预测个体的cdr和cdr变化。20、在本发明的另一方面，在用于基于个体大脑的mri数据根据预测年龄差异(pad)估计个体的临床痴呆评分(cdr)和cdr的未来变化的方法中，步骤(2)包括：(i)校正t1w数据的si不均匀性；(ii)分割组织概率图(tpm)；(iii)获得wm和gm片段。21、在本发明的另一方面，在用于基于个体大脑的mri数据根据预测年龄差异(pad)估计个体的临床痴呆评分(cdr)和cdr的未来变化的方法中，步骤(2)还包括：反转t1w对比度以合成伪b0图像。22、在本发明的另一方面，在用于基于个体大脑的mri数据根据预测年龄差异(pad)估计个体的临床痴呆评分(cdr)和cdr的未来变化的方法中，步骤(4)包括：将dti数据配准到伪b0图像以校正dti数据的伪影。23、在本发明的另一方面，在用于基于个体大脑的mri数据根据预测年龄差异(pad)估计个体的临床痴呆评分(cdr)和cdr的未来变化的方法中，步骤(5)包括：(i)估计在伪影校正的dti数据的各个图像像素处的扩散张量；(ii)使用从各个像素处的估计扩散张量导出的扩散张量指数来计算各个像素处的fa和md；(iii)使用各个像素处的fa和md在原生空间中生成fa和md图。24、在本发明的另一方面，在用于基于个体大脑的mri数据根据预测年龄差异(pad)估计个体的临床痴呆评分(cdr)和cdr的未来变化的方法中，md＝(λ1+λ2+λ3)/3；fa＝[3(δλ12+δλ22+δx32)/2(λ12+λ22+λ32)]1/2。λ1、λ2、λ3分别表示扩散张量的第1、第2、第3个本征值。25、在本发明的另一方面，在用于基于个体大脑的mri数据根据预测年龄差异(pad)估计个体的临床痴呆评分(cdr)和cdr的未来变化的方法中，步骤(6)包括：(i)使用步骤(3)中的变形图将fa和md图配准到mni空间；以及(ii)用wm片段来掩蔽经配准的fa和md图。26、在本发明的另一方面，在用于基于个体大脑的mri数据根据预测年龄差异(pad)估计个体的临床痴呆评分(cdr)和cdr的未来变化的方法中，脑预测年龄模型通过使用高斯过程回归方法针对wm区域内的fa和md值回归多于一个个体的实足年龄来建立。27、在本发明的另一方面，在用于基于个体大脑的mri数据根据预测年龄差异(pad)估计个体的临床痴呆评分(cdr)和cdr的未来变化的方法中，个体的大脑由白质区域构成。28、在本发明的另一方面，在用于基于个体大脑的mri数据根据预测年龄差异(pad)估计个体的临床痴呆评分(cdr)和cdr的未来变化的方法中，cdr变化是自mri扫描日期起接下来2-3年中个体的cdr。29、在本发明的另一方面，本发明涉及一种存储使得计算机执行用于预测个体的临床痴呆评分(cdr)和cdr未来变化的过程的程序的非瞬态计算机可读介质，该过程包括：(1)处理原始医学图像以获得第一医学图像和第二医学图像；(2)处理第一医学图像以获得第一医学图像的至少一个脑组织的片段；(3)基于在步骤(2)中获得的至少一个脑组织的片段获得个体的大脑的变形图；(4)校正第二医学图像的伪影；(5)使用在步骤(4)中获得的伪影校正的第二医学图像和在步骤(3)中从第一医学图像获得的变形图来获得脑组织的分数各向异性(fa)和平均扩散率(md)值；(6)通过将步骤(5)中获得的提取的fa和md输入到建立的dmri脑年龄模型来计算预测年龄差异(pad)；(7)使用疾病状况或状况变化预测模型从pad预测疾病状况或状况变化的可能性。30、在本发明的另一方面，在存储使得计算机执行用于预测个体的临床痴呆评分(cdr)和cdr未来变化的过程的程序的非瞬态计算机可读介质中，第一图像是t1加权(t1w)图像；第二图像是扩散张量成像(dti)序列。31、在本发明的另一方面，在存储使得计算机执行用于预测个体的临床痴呆评分(cdr)和cdr未来变化的过程的程序的非瞬态计算机可读介质中，至少一个脑组织包括白质(wm)、灰质(gm)或两者。32、在本发明的另一方面，用新颖的方法和/或基于计算机的程序校正dwi，以便更高效地去除和/或减少dmri数据中的伪影。33、首先，对于空间差异，开发专用于磁化率引起的失真的配准方法。导出一阶导数(解析)和二阶导数(近似)。因此，该方法可以使用高斯-牛顿优化方案来估计场图，这是非常高效的。第二，引入称为“偏差场”的术语，以对真实b0图像与伪b0图像之间的对比度差异进行建模。这样，图像差异将由两个因素来解释：场图引起的磁化率引起的失真和偏差场引起的强度偏差。在配准过程期间，同时估计场图和偏差场。它们的值由估计方法根据磁化率引起的失真的幅度和强度偏差的水平自动调整。34、从下面结合附图对优选实施例的描述，本发明的这些和其它方面将变得显而易见，尽管在不背离本公开的新颖概念的精神和范围的情况下，可以实现其中的变化和修改。当前第1页12当前第1页12