一种（R）-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法与流程

本发明属于药物合成领域，涉及一种布立西坦中间体的制备方法，具体涉及一种布立西坦中间体(r)-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法。

背景技术：

1、布立西坦(英文名：brivaracetam)，化学名为：(s)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，是比利时ucb公司开发的第三代抗癫痫药物，具有与配体的结合能力强，生物利用度高等优点，其良好的临床疗效表明其有望成为继左乙拉西坦之后，抗癫痫领域的又一重磅药物。布立西坦结构式如下式1所示：

2、

3、目前布立西坦的制备方法很多，传统的制备工艺需要通过拆分的手段制得目标构型的布立西坦，但是增加了布立西坦的生产成本。随着科学技术的进步，手性合成的方法越来越受到原料药厂商的青睐。

4、在布立西坦的制备中，(r)-4-丙基吡咯烷-2-酮是合成过程中的重要中间体。

5、wo2016075082a1公开了一种通过转氨酶发生还原胺化生成具有单一构型的胺，然后经进一步环合反应得到(r)-4-丙基吡咯烷-2-酮，但产物ee值为92％，手性纯度偏低，而且工业化生产困难。

6、wo2020148731a1公开了以反式-2-己烯酸乙酯为原料制备(r)-4-丙基吡咯烷-2-酮，该路线需要使用硝基甲烷等具有基因毒性的原料，同时需要拆分，合成步骤繁琐，不利于工业化生产。

技术实现思路

1、本发明目的在于提供一种(r)-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法，以克服上述合成路线中的缺陷，实现一种不涉及具有基因毒性的物料、制备工艺简单、产物纯度高，而且更利于工业化生产的制备方法。具体地，本发明采用以下技术方案：

2、一种布立西坦中间体(r)-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法，包括以下步骤：

3、(1)式a化合物3-(2-乙酰氧基戊-3-烯氨基)-3-氧代丙酸酯经不对称烯丙基烷基化反应得到式b化合物(r)-2-氧代-4-(丙基-1-烯基)吡咯烷-3-羧酸酯；

4、(2)式b化合物通过催化氢化得到式c化合物(r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-3-羧酸酯；

5、(3)式c化合物通过脱羧反应得到式d化合物(r)-4-丙基吡咯烷-2-酮；

6、

7、其中，r1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基等；r2为乙酰基、叔丁氧羰基、苄基。

8、在一种实施方式中，所述步骤(1)中不对称烯丙基烷基化反应在催化剂作用下进行。

9、在一种实施方式中，所述步骤(1)中的催化剂为路易斯碱。

10、在一种实施方式中，所述步骤(1)中的路易斯碱为奎宁、氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚[(dhq)2phal]、氢化奎宁定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚[(dhqd)2phal]、氢化奎宁(蒽醌-1,4-二基)二醚[(dhqd)2aqn]及氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚[(dhqd)2pyr]中的一种或几种。

11、优选地，所述的路易斯碱为氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚[(dhq)2phal]、氢化奎宁(蒽醌-1,4-二基)二醚[(dhqd)2aqn]、氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚[(dhqd)2pyr]。

12、在一种实施方式中，所述步骤(1)中的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种。

13、在一种实施方式中，所述步骤(1)中的反应温度为-40～50℃。

14、在一种实施方式中，所述步骤(2)中的催化氢化所用还原剂为氢气、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾、甲酸、甲酸胺中的一种或几种。

15、在一种实施方式中，所述步骤(2)中催化氢化所用催化剂为钯碳、氯化亚铜、氯化镍中的一种或几种。

16、在一种实施方式中，所述步骤(3)中脱羧条件为加热，加热温度为120～180℃。

17、本发明的有益效果在于：提供一种布立西坦中间体(r)-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法，该方法不涉及具有基因毒性的物料、制备工艺简单、产物纯度高，而且更利于工业化生产的制备方法。

技术特征：

1.一种布立西坦中间体的新制备方法，所述布立西坦中间体是式d化合物(r)-4-丙基吡咯烷-2-酮，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的不对称烯丙基烷基化反应在催化剂作用下进行。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的催化剂为路易斯碱。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的路易斯碱为奎宁、氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚[(dhq)2phal]、氢化奎宁定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚[(dhqd)2phal]、氢化奎宁(蒽醌-1,4-二基)二醚[(dhqd)2aqn]及氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚[(dhqd)2pyr]中的一种或几种，优选为氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚[(dhq)2phal]、氢化奎宁(蒽醌-1,4-二基)二醚[(dhqd)2aqn]、氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚[(dhqd)2pyr]。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的不对称烯丙基烷基化反应在有机溶剂下进行，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度为-40～50℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的催化氢化所用还原剂为氢气、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾、甲酸、甲酸胺中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的催化氢化所用催化剂为钯碳、氯化亚铜、氯化镍中的一种或几种。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中脱羧条件为加热，加热温度为120～180℃。

技术总结本发明涉及一种(R)‑4‑丙基吡咯烷‑2‑酮的制备工艺，包括以下步骤：(1)化合物A经不对称烯丙基烷基化反应生成化合物B；(2)化合物B经催化氢化制备得到化合物C；(3)化合物C发生脱羧反应制得(R)‑4‑丙基吡咯烷‑2‑酮。技术研发人员：沈宇飞,王永汀,宋森,周新波,潘海轩受保护的技术使用者：浙江京新药业股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18