芳香环系并杂环类化合物及其药物组合物和应用

本发明涉及一种芳香环系并杂环类化合物及其药物组合物和应用，尤其涉及一种可选择性抑制akr1c3的芳香环系并杂环类化合物及其药物组合物和应用。

背景技术：

1、人醛酮还原酶(human aldo-keto reductase family，akr)是氧化还原酶家族成员之一，目前已发现的家族有16个，包含151个成员，是一类主要存在于胞浆中的单体可溶性蛋白，分子量约为34～37kda。大多数akr成员的生理功能多为在体内催化氧化还原反应，利用nad(p)h作为辅酶，将内源(类固醇、糖醛、活性脂醛、酮前列腺素、神经甾体、胆汁酸和视网膜)或外源性(药物，致癌小分子)底物结构中的醛或酮向一级或二级醇转化，也可催化硝基等基团的还原，属于i相代谢酶。因为其在体内广泛的分布和底物来源，醛酮还原酶家族在甾体激素代谢合成、药物代谢与失活、氧化应激反应的调控、致癌物解毒等生命活动中发挥重要作用。

2、在人体中，已发现的akr1c酶(aldo-keto reductase family 1member c)包括4个异构体，即akr1c1～akr1c4，这些异构体有着86％氨基酸序列同源性，但是具有不同的组织分布偏好和底物选择性，其在人体内介导不尽相同却又相互关联的生理功能，和多种疾病的发生发展有着千丝万缕的联系。

3、akr1c3，也称为人17β-羟基类固醇5型脱氢酶(human 17β-hydroxysteroiddehydrogenase type 5，17β-hsd5)在体内与激素的代谢密切相关。akr1c3能够作为前列腺素f合酶(prostaglandin f synthase，pgf)，将前列腺素d2(prostaglandin d2，pgd2)转变为9α,11β-pgf2α以及将前列腺素h2(prostaglandin h2，pgh2)转变为pgf2α，通过发挥酮类固醇还原作用，akr1c3能催化弱雄激素前体δ4-雄甾烯-3,17-二酮(4-androstene-3,17-dione，δ4-ad)和5α-雄甾烷-3,17-二酮(5α-androstane-3,17-dione)分别转化为强效雄激素睾酮和5α-二氢睾酮(5α-dihydrotestosterone，5α-dht)，将弱雌激素雌酮还原为强雌激素17β-雌二醇，将强孕激素孕酮转化为弱孕激素20α-羟基孕酮。这些复杂的激素代谢功能预示着其与激素代谢有关的疾病有紧密的关联，尤其是激素依赖性的肿瘤，如前列腺癌，去势抵抗性前列腺癌，乳腺癌等。有研究表明在人正常肝脏中akr1c3对一些药物如乙酰己酰胺，洛索洛芬等的代谢解毒功能超过了crbn1，这表明了akr1c3在代谢中的重要作用。

4、然而akr1c3对于多种含羰基的外源性化合物，包括许多化疗药物的还原，以及对多条信号通路的影响可以导致抗肿瘤药物的解毒和耐药性的产生，目前尚未有akr1c3抑制剂小分子在临床实践中成功应用。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的第一目的是提供一种芳香环系并杂环类化合物，第二目的是提供一种包含所述化合物的药物组合物，第三目的是提供一种所述化合物或其药物组合物的药物应用。

2、技术方案：本发明所述的芳香环系并杂环类化合物有式i的结构，还包含其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，

3、

4、其中：

5、v选自c或n；

6、w选自o或s；

7、x选自c(o)、s(o)2或ch2；

8、y选自n、o或s；

9、选自c＝c或c-c；

10、选自苯环或者含有1～3个n、o、s的5～7元芳杂环；

11、r1选自选自氢、c1～c7烷氧基、卤素、c1～c7烷基、3～7元环烷氧基、含有1～2个n、o的5～7元杂环或苯基，所述的含有1～2个n、o的5～7元杂环无取代或被c1～c4烷基取代；

12、r2选自氢、c1～c5烷基、3～6元环烷基、苯基、或不存在；

13、r3选自氢、卤素、c1～c5烷基、羧基、含有1～4个n、o、s的5～6元芳杂环、氰基、3～7元环烷基、含有1～2个n、o的5～7元杂环或c2～c4烷氧羰基中的至少一个，所述的含有1～2个n、o的5～7元杂环无取代或被c1～c4烷基取代；

14、n选自1～5的整数。

15、优选，所述结构中：

16、v选自c，w选自o，x选自c(o)，y选自n；

17、选自苯环或者含有1～2个n、o、s的5～6元芳杂环；

18、r1选自选自氢、c1～c4烷氧基、卤素、c1～c4烷基、3～5元环烷氧基、含有1～2个n、o的6元杂环或苯基，所述的含有1～2个n、o的6元杂环无取代或被c1～c4烷基取代；

19、r2选自氢、c1～c4烷基或3～5元环烷基；

20、r3选自氢、卤素、c1～c4烷基、羧基、含有1～4个n、o、s的5元芳杂环、氰基、3～5元环烷基、含有1～2个n、o的6元杂环或c2～c4烷氧羰基中的至少一个，所述的含有1～2个n、o的6元杂环无取代或被c1～c4烷基取代；

21、n选自1、2、3。

22、优选，所述结构中：

23、选自

24、优选，所述结构中：

25、r1选自氢、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异戊氧基、氟、氯、溴、甲基、叔丁基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环戊烷氧基、甲基哌嗪基(更优选)、哌啶基(更优选)或吗啉基(更优选)；

26、r2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、环丁基、苯基、或不存在。

27、优选，所述结构中：

28、r3选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基(更优选)、甲基哌啶基(更优选)、甲基哌嗪基(更优选)、吗啉基(更优选)、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、氰基、四氮唑基(更优选)、咪唑基(更优选)、1,2,4-三氮唑基(更优选)或4-甲基-1,2,4-三氮唑基(更优选)中的至少一个；

29、选自苯环(更优选)、呋喃环(更优选进一步优选)、噻吩环(更优选进一步优选)、噁唑环(更优选)、噁二唑环(更优选)、吡啶环(更优选)或嘧啶环(更优选)。

30、优选，本发明所述的化合物选自以下任一的化合物：

31、

32、

33、

34、

35、优选，本发明所述的药学上可接受的盐为本发明所述的化合物与酸或碱形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸或阿魏酸，所述碱选自碱金属阳离子碱、碱土金属阳离子碱、铵阳离子碱、胆碱、吗啉或哌啶。

36、“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，由具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的游离体形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的游离体形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸(形成碳酸盐或碳酸氢盐)、磷酸(形成磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸(形成硫酸盐或硫酸氢盐)、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；有机酸盐还包括氨基酸(如精氨酸等)、葡糖醛酸等有机酸的盐。当某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的游离体形式。化合物的游离体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。

37、“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。

38、本发明所述的立体异构体为y-r2基团中手性氮引入的手性异构体，手性氮具有r、s构型。

39、本发明所述的互变异构体为r1、r3基团中碳碳双键或碳杂原子双键引起的互变异构。

40、本发明所述的药物组合物包含本发明所述的芳香环系并杂环类化合物以及药学上可接受的载体。

41、优选，其剂型为自片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、口服液、糖浆剂、吸入剂、软膏剂、贴剂或栓剂。

42、“药学上可接受的载体”可为药物生产领域中广泛采用的辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望的速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体ph值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

43、本发明所述的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。

44、本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或缓释剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干粉制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂，如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。

45、本发明所述的芳香环系并杂环类化合物或其药物组合物应用在制备akr1c3抑制剂的药物中。

46、优选，所述药物为预防或/和治疗癌症或逆转肿瘤耐药的药物。

47、进一步优选，所述药物与其他产生耐药的抗肿瘤药物联用，例如索拉非尼、阿霉素、奥西替尼、吉非替尼。

48、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

49、本发明设计的化合物丰富了现有akr1c3选择性抑制剂的骨架类型，在分子水平上对akr1c3表现出了良好的抑制活性及选择性，选择性抑制活性达到纳摩尔浓度水平。在细胞水平上能够逆转抗肿瘤药物的耐药性，发挥协同增效的作用，在多种akr1c3过表达疾病的治疗方面应用前景广泛。