杂环化合物及其用途的制作方法

本公开内容涉及环状gmp-amp合酶的抑制剂。本文所述的抑制剂可用于治疗与环状gmp-amp合酶相关的疾病或病症。具体而言，本公开涉及抑制环状gmp-amp合酶的化合物和药物组合物、治疗与环状gmp-amp合酶相关的疾病或病症的方法以及合成这些化合物的方法。

背景技术：

1、胞质dna的异常积累会诱导i型干扰素和其他细胞因子，这些因子对抗菌防御很重要，但也会诱导自身免疫。这种dna信号通路需要干扰素基因刺激因子(sting)衔接蛋白和转录因子nf-κb和irf3，但dna感应的机制直到最近还不清楚。现在已经知道，在dna而不是rna存在的情况下，哺乳动物胞质提取物在体外从atp和gtp合成环状gmp-amp(cgamp)(wo2014099824)。哺乳动物细胞的dna转染或dna病毒感染也触发cgamp的产生。cgamp与sting结合，导致irf3激活并诱导干扰素β(ifnβ)。因此，cgamp是后生动物中的第一个环状二核苷酸，并且cgamp作为内源性第二信使发挥作用，诱导响应胞质dna的干扰素产生。

2、cgamp合酶(cgas)是一种干预环状gmp-amp合成的酶，属于核苷酸转移酶家族。cgas的过表达激活转录因子irf3并以sting依赖的方式诱导ifnβ。cgas的敲除通过dna转染或dna病毒感染抑制irf3激活和ifnβ诱导。cgas与细胞质中的dna结合并催化cgamp的合成。这些发现表明cgas是一种胞质dna传感器，通过产生第二信使cgamp来诱导干扰素。

3、已经在不同的病原细菌、病毒和逆转录病毒中确定了cgas在胞质dna感应中的关键作用(us20210155625)。此外，cgas在各种其他生物学过程中是必不可少的，例如细胞衰老和在潜在癌细胞的监测中识别破裂的微核。

4、需要靶向cga的治疗剂。对cgas有特异性的小分子抑制剂在治疗由不适当的cgas活性和由此产生的不希望的i型干扰素活性引起的疾病中具有很大的价值。本公开旨在满足与当前cgas抑制疗法相关的未满足的需求。

技术实现思路

1、在一些方面，本发明提供式(i)的化合物:

2、

3、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中:

4、环a为5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基；

5、r1为h、-sr4、-s(o)r4、-s(o)2r4、-n(r4)2、-cn、c1-c6烷基、c6-c10芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个r5，条件是当环a为1-异喹啉基时r1不为吡啶基；

6、r2为h或c1-c6烷基；

7、各个r3独立地为卤素、-cn、-or8、-nh2、-nh(r6)、-n(r6)(r7)、-nhc(o)r8、-co(or8)、-c(o)r8、-c(o)n(r8)2、-sr8、-s(o)2r8、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个r6，或

8、两个r3，与它们连接的原子一起，形成c3-c8环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个r7，或

9、两个孪位r3，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；

10、r4为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基；

11、各个r5独立地为-oh、卤素、-c(o)oh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基或c2-c6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选取代有卤素、oh或nh2；

12、各个r6独立地为卤素、-oh、-co(or8)、-(ch2)n-nhc(o)-(ch2)p-or8、cn、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-oh、-nh2、-nhc(o)or8、-(ch2)n-nhc(o)r8、-(ch2)n-nhc(o)-(ch2)p-or8、-(ch2)n-nhr8、-(ch2)n-nhs(o)r8、-(ch2)n-nhs(o)2r8、-(ch2)n-c(o)r8、-(ch2)n-c(o)or8、-(ch2)n-or8、-(ch2)no(ch2)nc(o)nhr8、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(c1-c6烷基)-(c6-c10芳基)，或

13、两个r6，与它们连接的原子一起，形成c3-c8环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，或

14、两个孪位r6，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；

15、各个r7独立地为卤素、-oh、-c(o)or8、c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，或

16、两个r7，与它们连接的原子一起，形成c3-c8环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，或

17、两个孪位r7，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；

18、r8为h、-oh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个r9；

19、r9为-(ch2)n-nhc(o)-(ch2)p-or10、-cn、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-oh、-nh2、-nhc(o)or10、-(ch2)n-nhc(o)r10、-(ch2)n-nhc(o)-(ch2)p-or10、-(ch2)n-nhr10、-(ch2)n-nhs(o)r10、-(ch2)n-nhs(o)2r10、-(ch2)n-c(o)r10、-(ch2)n-c(o)or10、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(c1-c6烷基)-(c6-c10芳基)；

20、r10为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选取代有一个或多个卤素、-oh、-co(oh)、-(ch2)n-nhc(o)-(ch2)p-or8、-cn、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、3-至10-元杂环基、5-至10-元杂芳基或c6-c10芳基；

21、m为整数0至4；

22、n为整数0至6；且

23、p为整数0至6。

24、在一些方面，本发明提供药物组合物，其包含式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体和药学上可接受的载体。该药物可接受的载体可进一步包括赋形剂，稀释剂，或表面活性剂。

25、在一些方面，本发明提供治疗与调节cgas相关的疾病或障碍的方法，其中所述方法包括向需要的受试者给药式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或其药物组合物。

26、在一些方面，本发明提供抑制cgas的方法，其中所述方法包括向需要的受试者给药式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或其药物组合物。

27、在一些方面，本发明提供治疗或预防本文公开的疾病或障碍的方法，其中所述方法包括向需要的受试者给药式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或其药物组合物。

28、在一些方面，本发明提供在需要的受试者中治疗本文公开的疾病或障碍的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或本发明的药物组合物。

29、在一些方面，本发明提供式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或其药物组合物，且用于制备抑制cgas的药物。

30、在一些方面，本发明提供式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或其药物组合物，且用于制备治疗或预防本文公开的疾病或障碍的药物。

31、在一些方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体在制备用于治疗本文公开的疾病或障碍的药物中的用途。

32、在一些方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其用于治疗或预防本文公开的疾病或障碍。

33、在一些方面，本发明提供a本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其用于治疗本文公开的疾病或障碍。

34、在一些方面，本公开提供了如本文所述的中间体，其适用于制备如本文所述的化合物的方法中(例如，该中间体选自实施例中所述的中间体)。

35、除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。尽管在本公开的实践或测试中可以使用类似于或等同于本文所述的方法和材料，但是合适的方法和材料在下文中描述。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均引入本文作为参考。本文引用的参考文献不被认为是所要求保护的公开内容的现有技术。在冲突的情况下，包括定义在内的本说明书将起控制作用。此外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，而不是限制性的。在本文公开的化合物的化学结构和名称之间有冲突的情况下，以化学结构为准。

36、从下面的发明详述和权利要求中，本公开的其他特征和优点将变得显而易见。