一组取代苯并五元不饱和杂环类化合物及其制备方法和应用

本发明涉及一组取代苯并五元不饱和杂环类化合物及其制备方法和应用。本发明属于医药。

背景技术：

1、细胞衰老是指细胞被阻滞于某一生长周期中，这种阻滞是不可逆转的，同时出现细胞包形态、代谢、相关基因和表观遗传调控的改变，包括细胞周期抑制性调控蛋白表达升高，衰老相关β-半乳糖苷酶活性增强以及衰老相目关染色质聚集等。细胞周期调控着细胞分化、增殖，同时也调控细胞功能下降及细胞衰老。抑制细胞衰老存在延长人类寿命的可能。

2、细胞周期蛋白等调控分子在相关的分子信号通道中发挥着正性或负性作用，目前报道的相关蛋白主要有p16、p21和p27。p16参与细胞衰老主要与rb信号通路有关。p16通过抑制细胞周期蛋白和cdk构成的复合物对rb蛋白的磷酸化作用，从而抑制rb蛋百结合e2fs转录因子，抑制dna复制相关基因的转录。rb信号通路抑制cdk的活性，诱导细胞周期在g1期停滞，这一转录过程对干细胞周期由g1期到s期的转变至关重要。p21是衰老的标记蛋白。由p53活化转录所致的p21表达增加可明显导致细胞的衰老，p21是促使细胞衰老的重要信号分子之一。p21与cdk上的结合位点结合后与细胞核增殖因子(proliferating cellnuclearantigen.pcna)形成p21-cvclin-cdk-pcna复合物，这种复合物形成后可阻滞cdk和pcna与其他分子结合，从而使cdk、pcna失去活性。pcna和p21的结合可阻滞复合物的延展，复合物从模板上脱离下来后又抑制了依赖pcna的dna合成。p21在抑制细胞进入s期方面有双重作用。p27对细胞生长周期起到负性调节的作用，其在细胞周期内表达水平及分布受多种机制调节。p27可抑制ce-cdk2复合物的活性，p27与p21及cd-cdk复合物结合可导致p27不能和ce-cdk2结合。细胞周期被p16诱导阻滞后，p27和ce-cdk2结合抑制了ce-cdk2 d的活性，从而抑制细胞周期进程。pten对细胞周期有负调控作用，可加速分化.阻滞增生。许多衰老细胞中pten被激活后akt磷酸化作用减弱p27表达上调，最终细胞被阻滞在g0/g1期。p27为转化生长因子b(transforming growth factor-β，tgf-β)的靶分子，其可明显减弱cyclin d-cdk的作用，包括cyclin d-cdk4等。过表达的p27将使细胞停滞于g1期。skp2可诱导细胞发生衰老，这一过程不依赖干n53或p16相关信号通路，skp2的表达降低或失活通常伴随着n27与foxo3a的表达上调，促进细胞衰老。衰老刺激物视网膜血管瘤抑制因子(vonhippel lindau tumor suppressor，vhl)失活可引起skp2的表达降低进而增加p27的表达，从而诱导细胞衰老。第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因pten蛋白与skp2的共同失活可引起p27表达增加，诱导细胞发生衰老。抑制衰老相关蛋白p16、p21和p27的表达对抗细胞衰老，最终达到延长机体寿命的功效。

3、细胞衰老时，衰老相关半乳糖苷酶(senescence-associatedβ-galactosidaseactivity，sa-β-gal)的活性会显著增加，故常常检测sa-β-gal的活性以区分正常细胞与衰老细胞。目前，不同条件或化合物作用细胞后，常常用sa-β-gal检测作为细胞衰老的标志之一。β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)是一类能水解β-半乳糖苷键的酶。来源不同的酶具有不同的特性，例如酶的最适ph等等。据此特性，可以设计检测sa-β-gal的方法。sa-β-gal存在于细胞的溶酶体中。溶酶体是细胞内的消化器官，静息状态下其内ph为4.5～5.0，β-gal可以发挥催化作用。而衰老细胞在ph6.0时仍表达酶活性，称为sa-β-gal，现在常作为衰老细胞的生物学标志。

4、il-10是一种多功能负性调节因子，主要由th2细胞、活化的b细胞、单核细胞、巨噬细胞产生，它参与免疫细胞、炎症细胞、肿瘤细胞等多种细胞的生物调节，在自身免疫性疾病、严重感染性疾病、肿瘤及移植免疫等多种疾病中发挥重要作用。除此之外，il-10是对抗炎症的关键途径。il-10通过阻隔免疫细胞的新陈代谢来对抗炎症，il-10还可以清除受损的线粒体，这些线粒体是细胞内的电力发动机，这些细胞损伤的累计就会慢慢发展成炎症，这使其在治疗衰老和其他退行性疾病中发挥重要作用。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一组取代苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐。

2、本发明的又一目的是提供所述取代苯并五元不饱和杂环类化合物的制备方法。

3、本发明的再一目的是提供含所述取代苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐或酯的组合物。

4、本发明的另一目的是提供以所述取代苯并五元不饱和杂环类化合物作为有效成分的药物组合物或药物制剂或化妆品，以及该药物组合物在治疗或预防衰老疾病方面的应用。

5、为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

6、首先，本发明提出了一种具有式i所示结构的取代苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐：

7、

8、其中，x为o或s；

9、r1、r2各自独立地选自h以及c1-c6的烷氧基所组成的群组；或r1、r2通过碳、氧或氮连接在一起，形成五～七元环结构；

10、q选自-o(ch2)nnrarb、-n(ch2)ncrscooh、-n(ch2)nnrarb、-n(ch2)m1c(o)o(ch2)m2nrarb以及-n(ch2)m1c(o)n(ch2)m2nrarb所组成的群组，其中；

11、r3表示一个或两个以上的取代基，独立的选自h、羟基、c1-c6烷基、1-3卤代的c1-c6烷基以及r5取代的苯基所组成的群组；

12、r4表示一个或两个以上的取代基，独立的选自h、羟基、卤素以及c1-c6烷基所组成的群组；

13、r5选自h、c1-c6烷基以及苄基所组成的群组；

14、ra、rb各自独立地代表c1-c6烷基、c1-c6烷氧基，或ra、rb通过碳、氧或氮连接在一起，形成五～七元环结构或带有一个或两个以上取代基r6的五～七元环结构；r6独立的选自羟基、卤素以及c1-c6烷基所组成的群组；

15、n为1、2、3、4、5或6；

16、m1为1、2或3；

17、m2为1、2、3或4。

18、其中，优选的，所述c1-c6的烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基或异己氧基；

19、其中，优选的，所述c1-c6烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或异己基；

20、其中，优选的，所述r1、r2通过氧连接在一起，形成1，3-二氧环戊烷结构。

21、其中，优选的，所述ra、rb形成的五～七元环结构为哌嗪环、吗啉环、哌啶环、四氢吡咯环或氮杂庚环。

22、其中，优选的，-nrarb为-n(ch3)2、-n(ch2 ch3)2、-n(ch2ch2ch3)2、

23、其中，优选的，所述的取代苯并五元不饱和杂环类化合物选自如下化合物：

24、化合物1：2-(二乙基氨基)乙基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

25、化合物2：2-(吡咯烷-1-基)乙基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

26、化合物3：2-(哌啶-1-基)乙基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

27、化合物4：2-吗啉乙基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

28、化合物5：2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

29、化合物6：(6-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)甘氨酸；

30、化合物7：(6-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)-d-丙氨酸；

31、化合物8：(6-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)-d-缬氨酸；

32、化合物9：(6-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)-d-亮氨酸；

33、化合物10：(6-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)-d-苯丙氨酸；

34、化合物11：2-(二甲氨基)乙基(6-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)甘氨酸；

35、化合物12：n-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺；

36、化合物13：6-甲氧基-n-(2-氧代-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺；

37、化合物14：6-甲氧基-n-(2-氧代-2-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺；

38、化合物15：(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

39、化合物16：6-甲氧基-n-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺；

40、化合物17：6-甲氧基-n-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺；

41、化合物18：6-甲氧基-n-(2-吗啉乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺；

42、化合物19：6-甲氧基-n-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺；

43、化合物20：n-(3-(二乙基氨基)丙基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺；

44、化合物21：n-(4-(二甲氨基)丁基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺；

45、化合物22：n-(4-(二乙基氨基)丁基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺；

46、化合物23：6-甲氧基-n-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺；

47、化合物24：n-(2-(二乙基氨基)乙基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺；

48、化合物25：(4-羟基哌啶-1-基)(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮；

49、化合物26：(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮；

50、化合物27：n-(3-(二甲氨基)丙基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺；

51、化合物28：(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮；

52、化合物29：(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)(4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲酮；

53、化合物30：n-(4-羟基环己基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺；

54、化合物31：2-(二乙基氨基)乙基6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸盐；

55、化合物32：2-(吡咯烷-1-基)乙基6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸盐；

56、化合物33：2-(哌啶-1-基)乙基6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸盐；

57、化合物34：2-吗啉乙基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸盐；

58、化合物35：2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸酯；

59、化合物36：(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)甘氨酸；

60、化合物37：6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)-d-丙氨酸；

61、化合物38：(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)-d-缬氨酸；

62、化合物39：(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)-d-亮氨酸；

63、化合物40：(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)-d-苯丙氨酸；

64、化合物41：2-(二甲氨基)乙基(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)甘氨酸；

65、化合物42：n-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

66、化合物43：6-甲氧基-n-(2-氧代-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

67、化合物44：6-甲氧基-n-(2-氧代-2-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

68、化合物45：(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

69、化合物46：6-甲氧基-n-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

70、化合物47：6-甲氧基-n-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯并[b]噻吩-2一甲酰胺；

71、化合物48：6-甲氧基-n-(2-吗啉乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

72、化合物49：6-甲氧基-n-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

73、化合物50：n-(3-(二乙基氨基)丙基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

74、化合物51：n-(4-(二甲氨基)丁基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

75、化合物52：n-(4-(二乙基氨基)丁基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

76、化合物53：6-甲氧基-n-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

77、化合物54：n-(2-(二乙基氨基)乙基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

78、化合物55：(4-羟基哌啶-1-基)(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)甲酮；

79、化合物56：(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮；

80、化合物57：n-(3-(二甲氨基)丙基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

81、化合物58：(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)甲酮；

82、化合物59：(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)(4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲酮；

83、化合物60：n-(4-羟基环己基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

84、化合物61：2-(二甲氨基)乙基6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

85、化合物62：2-(哌嗪-1-基)乙基6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

86、化合物63：3-(二甲氨基)丙基6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

87、化合物64：3-(二乙基氨基)丙基6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

88、化合物65：3-(吡咯烷-1-基)丙基6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

89、化合物66：3-(哌啶-1-基)丙基6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

90、化合物67：3-吗啉丙基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

91、化合物68：3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

92、化合物69：3-(哌啶-4-基)丙基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

93、化合物70：4-(二甲氨基)丁基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

94、化合物71：4-(二乙基氨基)丁基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

95、化合物72：4-(吡咯烷-1-基)丁基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

96、化合物73：4-(哌啶-1-基)丁基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

97、化合物74：4-吗啉正丁基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

98、化合物75：4-(哌嗪-1-基)丁基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

99、化合物76：4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基-6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸酯；

100、化合物77：2-(二乙基氨基)乙基(6-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)甘氨酸；

101、化合物78：2-吗啉乙基(6-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)甘氨酸；

102、化合物79：2-(吡咯烷-1-基)乙基(6-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)甘氨酸；

103、化合物80：2-(哌啶-1-基)乙基(6-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)甘氨酸；

104、化合物81：2-(哌嗪-1-基)乙基(6-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)甘氨酸；

105、化合物82：2-(二甲氨基)乙基6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸盐；

106、化合物83：2-(哌嗪-1-基)6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯；

107、化合物84：3-(二甲氨基)丙基6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯；

108、化合物85：3-(二乙基氨基)丙基6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯；

109、化合物86：3-(吡咯烷-1-基)丙基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯；

110、化合物87：3-(哌啶-1-基)丙基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯；

111、化合物88：3-吗啉丙基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯；

112、化合物89：3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯；

113、化合物90：3-(哌啶-4-基)丙基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯；

114、化合物91：4-(二甲氨基)丁基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯；

115、化合物92：4-(二乙基氨基)丁基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯；

116、化合物93：4-(吡咯烷-1-基)丁基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯；

117、化合物94：4-(哌啶-1-基)丁基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯；

118、化合物95：4-吗啉丁基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯；

119、化合物96：4-(哌嗪-1-基)丁基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸酯；

120、化合物97：4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸酯；

121、化合物98：2-(二乙基氨基)乙基(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)甘氨酸；

122、化合物99：2-吗啉乙基(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)甘氨酸；

123、化合物100：2-(吡咯烷-1-基)乙基(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)甘氨酸；

124、化合物101：2-(哌啶-1-基)乙基(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)甘氨酸；

125、化合物102：2-(哌嗪-1-基)乙基(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)甘氨酸；

126、化合物103：2-(二乙基氨基)乙基噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧代烯-6-甲酸酯；

127、化合物104：2-(吡咯烷-1-基)乙基噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧代烯-6-甲酸酯；

128、化合物105：2-(哌啶-1-基)乙基噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧基-6-甲酸酯；

129、化合物106：2-吗啉乙基噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧代环-6-甲酸酯；

130、化合物107：2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧代烯-6-甲酸酯；

131、化合物108：(噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧基-6-羰基)甘氨酸；

132、化合物109：(噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧代烯-6-羰基)-d-丙氨酸；

133、化合物110：(噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧代烯-6-羰基)-d-缬氨酸；

134、化合物111：(噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧代烯-6-羰基)-d-亮氨酸；

135、化合物112：(噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧基-6-羰基)-d-苯丙氨酸；

136、化合物113：2-(二甲氨基)乙基(噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧代烯-6-羰基)甘氨酸酯；

137、化合物114：n-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧代烯-6-甲酰胺；

138、化合物115：n-(2-氧代-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)乙基)噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧代烯-6-甲酰胺；

139、化合物116：n-(2-氧代-2-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)乙基)噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧代烯-6-甲酰胺；

140、化合物117：n-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)噻吩并[2′，3′：4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧代烯-6-甲酰胺。

141、进一步的，本发明还提出了所述的取代苯并五元不饱和杂环类化合物的制备方法，虽然本发明化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下的描述。还可以任选将本说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法的组合来方便地制得本发明的化合物，本发明所属领域的技术人员可以容易地进行上述组合。

142、本发明所述的取代苯并五元不饱和杂环类化合物的制备方法，其通过如下路线合成：

143、路线1：化合物1-30、61-81的合成路线

144、

145、反应条件：(a)brch2cooc2h5，干燥dmf，无水k2co3，0℃，1h，90℃，18h；(b)0.1nnaoh，h2o，二氧六环，40℃；(c)hob t，edci，干燥dmf，r.t.；(d)hobt，edci，干燥dmf，r.t.；

146、路线2：化合物31-60、82-102的合成路线

147、

148、反应条件：(a)0.1n naoh，h2o，二氧六环，40℃，1h；(b)socl2，dmf，无水甲苯，80℃，3h；(c)et3n，无水甲苯，0℃，1h；

149、路线3：化合物103-117的合成路线

150、

151、反应条件：(a)0.1n naoh，h2o，二氧六环，40℃，1h；(b)socl2，dmf，无水甲苯，80℃，3h；(c)et3n，无水甲苯，0℃，1h。

152、再进一步的，本发明还提出了一种药物组合物，其包含本发明所述的取代苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

153、更进一步的，本发明还提出了所述的取代苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐在制备治疗或预防衰老的产品中的应用。以及所述取代苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐在制备清除或减少衰老细胞的药物中的应用。

154、其中，优选的，所述产品包括但不限于药物和化妆品。

155、术语定义

156、在本文中用于本发明描述中的术语仅是为了描述具体实施方案而不作为对本发明的限制。本文所用命名和在本文所述的有机化学、药物化学、生物学中的实验室操作是本领域熟知的和常用的。除非另外提及，本文所用的全部技术和科学术语与本领域所属技术领域的一般技术人员通常所理解的具有相同的含义。

157、如在本发明实施方案和所附权利要求的描述中所用，单数形式的“一”、“一种”、“该”、“其”用于是指该冠词的单数和复数，除非上下文另外明确提及。例如，一种化合物包括一种或多于一种化合物。

158、如本文所用，“和/或”是指和包括一或多个相关的所列项目的任意和所有可能的组合。

159、如本文所用，术语“疾病”或“病患”是指身体状态或一些器官的任意改变，中断或干扰其功能的实施和/或引起症状。

160、如本文所用，术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。

161、如本文所用，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，在本发明中尤其指人类和哺乳动物。

162、如本文所用，“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘，且优选为f、cl、br。

163、如本文所用，“药用盐”是指保留目标化合物的所需生物活性并表现出最小的不希望的毒理学效应的盐。当本发明的取代苯并五元不饱和杂环类化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与本发明化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱包括无机碱及有机碱制备的盐，所述的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。所述的有机无毒碱的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取取代胺和环状胺。例如：n，n′-二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n一乙基吗啉、n一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺等。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、巴莫酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、d-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水杨酸等包括钠、钾、镁、锂、铝、钙、锌、n，n’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。

164、如本文所用，“药物组合物”其中含有治疗有效量的所述取代苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体，制备成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、混悬剂、乳剂、粉剂、溶液、凝胶剂、糖浆剂、丸剂、酊剂、酒剂、煎膏剂、锭剂、合剂、栓剂、注射剂、吸入剂或喷雾剂等形式。该药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的本发明的取代苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐作为活性成分，更优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。

165、如本文所用，“药学上可接受的载体或赋形剂”包括：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂，本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。例如：当用于口服时，可以制成口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂等，包含填充剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烃酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烃酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)。当用于肠胃外时，可以制成注射剂，包括注射用无菌粉末与注射用溶剂，所用载体或赋形剂包含无菌水、林格氏液和等渗氯化钠溶液，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂例如抗氧化剂、缓冲剂和抑菌剂。当用于直肠给药时，所述药物可以制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物可以制成吸入剂或喷雾剂等。有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂，例如《雷明登药学大全》、《中国药学年鉴》、《药剂学》等书籍。

166、本发明所述的取代苯并五元不饱和杂环类化合物可以通过本领域已知的任何合适的方法来施用，例如，口服、静脉内、腹膜内、肌肉内、局部、透皮、经眼、经鼻、吸入、皮下、肌内、口含、舌下、直肠给予等方式，可以以1μg～2000mg/kg受试者体重的任何量施用如上所述的化合物，例如以1μg～1000mg/kg体重/天，50μg～1000mg/kg体重/天，100μg～1000mg/kg体重/天，1～500mg/kg体重/天，2～200mg/kg体重/天，5～100mg/kg体重/天量施用如上所述的化合物。在本发明的一些的实施方案中，可以以每日4次、每日3次、每日2次、每日1次、每两日1次、每周1次或其他间隔的方式施用如上所述的化合物，任选地酌情每周或每月重复如上所述的给药方案。在本发明中，所述化合物的给药剂量可根据患者或受试者的病情轻重、年龄、体重、性别、给药方式及疗程等因素进行调整。

167、本发明所述的取代苯并五元不饱和杂环类化合物可以单独使用，经也可以和另一种或多种其它活性成分联合用于治疗、预防、抑制或者改善疾病或者病状，其中药物的联合使用比任何一种药物的单独使用更为安全或者更为有效。这种其它药物可以以对此通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或者依次给药。当本发明的化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，在单位剂型中含有该其它药物和本发明的化合物的药物组合物是优选的，特别是与药学可接受的载体联合。然而，联合治疗还可以包括在不同重叠日程中给予本发明的化合物和一种或者多种其它药物的治疗。还可以预期，当与一种或者多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，除了本发明的化合物外，本发明药物组合物还包括含有一种或者多种其它活性成分的那些组合物。

168、相较于现有技术，本发明的有益效果是：

169、本发明所提供的取代苯并五元不饱和杂环类化合物经验证可以有效降低衰老相关蛋白p16、p21、p27的表达，可以降低sa-β-gal阳性细胞比例。本发明的提出为抗细胞衰老药物的进一步开发奠定了理论基础，为抗衰老产品的开发提供了技术手段。