一种SHP2和CDK4双靶点化合物及其中间体的制备方法

：本发明涉及一种shp2和cdk4双靶点化合物及其中间体的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

0、背景技术：

1、shp2是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，具有两个n末端src同源性2结构域(n-sh2和c-sh2)、催化结构域(ptp)和c末端尾部。这两个sh2结构域控制shp2的亚细胞定位和功能调节。作为血小板源性生长因子(pdgf)、表皮生长因子(egf)、成纤维细胞因子(fgf)、白细胞介素-3(il-3)、白血病抑制因子(lif)及α-干扰素(inf-α)等生长因子的下游信号分子，shp2参与ras/mark通路、pi3k/akt通路、jak/stat通路、jnk通路等在内的多条信号通路。研究显示，shp2突变或过度活化将会导致努南综合征、青少年骨髓单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征、b细胞急性淋巴细胞白血病及固体瘤(肺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、肝癌)的发生。cdk是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其中cdk4是细胞周期的核心调控者，调控着细胞周期各阶段的转变，是抗肿瘤药物的重要作用靶点之一。

2、cdk4抑制剂可通过抑制肿瘤细胞周期从g1期向s期转变、激活抗肿瘤免疫应答和影响肿瘤微环境等机制产生抗肿瘤活性，临床上对某些类型的肿瘤有较好的疗效。但长时间的cdk4抑制剂治疗，极易出现肿瘤耐药的现象，导致抑制剂失去疗效。研究发现，shp2抑制剂与cdk4抑制剂联合给药具有较强的协同作用。目前该联合给药已进入临床i期，用于治疗头颈癌、非小细胞肺癌、结肠癌等恶性肿瘤。

3、文献(j.med.chem.2022,65,6729.)报道了首个shp2和cdk4双靶点抑制剂，该双靶点抑制剂可以有效地治疗三阴性乳腺癌，解决shp2抑制剂和cdk4抑制剂耐药、药效差等问题；其中，文献报道该双靶抑制剂重要中间体的合成路线为：

4、(1)中间体3的合成：

5、

6、(2)中间体iii的合成：

7、

8、(3)中间体iv的合成：

9、

10、上述合成方法存在的缺点：

11、(1)第一步和第三步偶联反应中所用的碱为dipea，dipea为有机液体碱，增加分离纯化的难度；第二步芳香环的亲核取代反应所用的碱也为dipea且当量为15.7当量，在反应中即作为碱也为反应溶剂，同样增加产物纯化的难度。

12、(2)第一步和第三步偶联反应所用催化剂钯的量均为2mol％，用量很大，不利于工艺放大。

13、(3)上述的反应均需要高温反应，增加工业化生产的危险性。

14、(4)上述的三步关键中间体的合成收率均不理想，尤其第二步反应，收率仅有23％。

15、(5)第三步buchwald–hartwig c-n偶联反应文献报道的两原料的物料比为1:1，在该催化条件下，原料iii有剩余，且偶联产物会再与原料ii偶联导致收率降低，且该副产物与产物极性相近，难以纯化。

技术实现思路

1、为克服现有技术的不足，本发明首先提供一种高收率、操作简便，适用于工艺生产的制备一种shp2与cdk4双靶点化合物的方法。

2、本发明公开了一种shp2与cdk4双靶点化合物(i)及其中间体的制备方法，具体如下：

3、式i化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

4、

5、(1)商业可得的原料ii与中间体化合物iii，在金属催化剂催化下，发生buchwald-hartwig c-n偶联反应得到化合物iv；

6、

7、(2)化合物iv在强酸条件下脱掉叔丁亚砜保护基得到目标化合物i；

8、

9、步骤(1)中所述金属催化剂为醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯；

10、步骤(1)中所化合物ii与化合物iii投料摩尔比为1:0.8-1.5，优选1:1.1；

11、步骤(1)中所反应碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠，

12、优选碳酸钾；

13、步骤(1)中所反应温度为60-130℃，优选70-85℃；

14、步骤(1)中所反应溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮,优选1，4-二氧六环。

15、步骤(2)中所述的强酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸，优选盐酸；

16、步骤(2)反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、异丙醇、1,4-二氧六环，优选乙酸乙酯。

17、其中关键中间体化合物iii的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

18、(1)化合物1与2在金属催化剂催化下，发生c-s偶联生成中间体化合物3；

19、

20、(2)商业可得的原料4a在酸性条件下脱掉叔丁基氧羰基保护基得到化合物4；

21、

22、(3)在碱性条件下，化合物3和化合物4发生芳香环的亲核取代反应，得到中间体iii；

23、

24、步骤(1)中所述金属催化剂为醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯；

25、步骤(1)中所述反应碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠，优选碳酸钾；

26、步骤(1)中所述化合物1与化合物2投料摩尔比为1:1.0-2.0，优选1:1.2；

27、步骤(1)中所述反应温度为50-120℃，优选70-85℃；

28、步骤(1)中所述反应溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮，优选1,4-二氧六环。

29、步骤(2)中所述的酸为三氟乙酸、醋酸、盐酸、氢溴酸，优选三氟乙酸；步骤(2)反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环，优选二氯甲烷。步骤(3)中所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选有机碱二异丙基乙胺；

30、步骤(3)中所述中间体化合物3与化合物4的投料摩尔比为1:1.0-1.5，优选1:1.01；

31、步骤(3)中所述反应温度为70-130℃，优选70-80℃；

32、步骤(3)中所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、丙酮、乙腈，优选n-甲基吡咯烷酮。

33、中间体化合物1的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

34、(1)原料3-氯-2氟吡啶(1a)-78°被锂试剂脱质子，然后与碘反应生成化合物1b；

35、

36、(2)化合物1b溶于极性溶剂，然后与氨水混匀，在密封反应器中发生芳香环的亲核取代反应生成化合物1；

37、

38、步骤(1)中所述的锂试剂选自正丁基锂、仲丁基锂，优选正丁基锂；

39、步骤(1)中所述3-氯-2氟吡啶(1a)与锂试剂和碘的投料摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-3.0，优选1:1.2:2。

40、步骤(2)中所述的极性溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、丙酮、乙腈，优选二甲基亚砜；

41、步骤(2)中所述溶剂与氨水的体积比为1：0.5-3.0，优选1:1；

42、步骤(2)中所述反应温度为25-100℃，优选40-60℃；

43、中间体化合物2的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

44、(1)在碱性条件下，原料2,5-二氯吡嗪(2a)与原料巯基丙酸乙酯发生芳香环上的亲核取代反应得到化合物2b；

45、

46、(2)化合物2b在强碱条件下发生逆迈克尔加成，得到中间体化合物2；

47、

48、步骤(1)中所述的碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碳酸钾；

49、步骤(1)中所述原料2,5-二氯吡嗪(2a)与原料巯基丙酸乙酯的投料摩尔比为1:1.0-1.5，优选1:1.01；

50、步骤(1)中所述反应温度为40-100℃，优选50℃；

51、步骤(1)中所述反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、丙酮、乙腈，优选丙酮。

52、步骤(2)中所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，优选乙醇钠；

53、步骤(2)中所述化合物2b与强碱的投料摩尔比为1:1.0-3.0,优选1:1.1。

54、本发明的创新点在于：

55、1、钯催化的交叉偶联反应是药物合成中最常见的反应类型之一，对于药物生产具有重要意义。然而，随着偶联反应的应用越来越广泛，金属钯的残留问题日益受到关注，过量残留在药物及药物中间体(api)的金属钯会损害人身体健康。因此，控制原料药中贵金属钯含量成了工艺开发过程中必不可少的一个环节。中间体化合物3和iv的合成均采用了钯催化的偶联反应(c-s和c-n偶联)，因此，控制该步反应中催化剂钯的用量对后续工艺开发至关重要。在原先报道的反应条件中，化合物3和iv的合成需使用2mol％的催化剂钯，而本发明在保证反应收率的同时，将催化剂钯的用量减少到0.5mol％，可有效降低重金属钯残留超标的风险。此外，催化剂钯的用量从之前的2mol％降低到0.5mol％，其钯催化剂的成本可节约75％，极大地提高了工业生产价值；

56、2、在化合物iii的合成中，使用了有机碱dipea。dipea不但价格较贵，且对水源和土壤污染严重，工业化生产过程中需要投入很大成本进行废物处理。因此，降低反应过程中dipea的用量对于工业化生产具有重大意义。在之前的反应路线中，有机碱dipea的使用量为15.7eq，而本发明在保证反应收率的同时，将dipea的用量减少到1.5eq，可有效降低试剂购买成本和废物处理成本，极大地提高了工业生产价值。此外，降低dipea的用量还能使产物纯化过程从柱层析纯化优化为于水中直接析出，简化工业化生产的纯化过程，提高后处理效率，适用于工业化生产；

57、3、在化合物iv的合成中，通过调节反应原料的物料比，改变催化体系，降低反应温度，使双偶联副产物v的量大大降低，提高了反应收率，也便于纯化

58、(表1)

59、

60、表1.反应条件筛选

61、

62、

63、4、在先前报道的合成路线中，几个关键中间体的合成收率较低，导致合物i的总收率仅为7.3％，合成效率低，工业化生产难度大。本发明通过对三步关键中间体的合成条件进行优化，使每步关键中间体的收率均得到较大提升，特别是关键中间体iii的收率，从原来的23％提升至96％。最重要的是，通过一系列的条件优化，化合物i的总收率达到了58％，相比之前提高了近10倍，极大地提高了合成效率，提高了工业化生产价值。