一种可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂及其制备方法与应用

本发明涉及关节软骨修复生物医学材料，尤其涉及一种可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂及其制备方法与应用。

背景技术：

1、关节软骨具有高度专业化的结构，在关节运动过程中，关节软骨对关节的承载和润滑至关重要。然而，关节软骨缺损可引起严重疼痛、活动受限，甚至永久性关节残疾。骨关节炎(oa)是一种常见的关节疾病，通常会导致关节软骨缺损，影响了全球超过3.03亿人，给患者，尤其是老年人带来了巨大的生理和心理负担。此外，由于软骨的无血管结构，软骨的自我再生能力有限。因此，关节软骨修复和再生仍然是再生医学中一个具有挑战性的问题。为了治疗关节软骨的复杂疾病，临床采用了许多治疗方法，包括姑息性药物治疗和手术再生治疗。姑息性药物治疗，如镇痛和软骨保护补充，只能暂时缓解关节疼痛，在临床早期没有软骨再生的能力。外科软骨再生治疗包括骨髓刺激、自体移植和同种异体移植以及基于干细胞的技术。根据不同的软骨缺损情况，采用不同的治疗方法。虽然这些策略被广泛应用于关节软骨再生，并在临床上被证明对关节软骨缺损的修复有一定的疗效，但仍存在软骨细胞来源缺乏、手术侵入性和复杂性、恢复时间长等问题。面对这些问题，需要采用更完善、更智能的方法，高效、无害地为关节软骨塑造精确形状、结构和生物功能。

2、oa的诱发及其发展是一个极其复杂和多因素作用的结果，研究表明机械力学因素在oa病理及oa治疗中的关键角色，甚至认为软骨表面变化引起的润滑性能下降是oa诱发及其发展的源头因素。健康关节软骨表面的细胞外基质及其与滑液分子的相互作用确保了关节内低程度的摩擦。oa诱导软骨摩擦增加，导致软骨碎片的形成和随后的炎症，关节内的软骨碎片和炎症导致了一个加速损伤的反馈循环，即软骨降解的恶性循环。

3、目前临床上主要是基于透明质酸(ha)的关节腔注射的“黏弹补充”用于关节软骨的润滑调控，但存在存留时间短暂、易被磨损、需频繁的注射、ha毒副作用等问题。因此目前的研究集中于天然材料(ha、多糖、磷脂)和合成材料构建聚合物刷、微凝胶和水凝胶材料用于关节软骨的润滑性能的恢复。天然润滑的高效是由于磷脂、ha、润滑素等生物分子的超分子协同作用和自组装的刷状结构，这些生物分子可以固定在软骨表面，并结合大量的水分子来辅助润滑。因此仿生聚合物刷润滑材料在关节软骨润滑调控方面得到广泛应用。此外，理想关节润滑调控材料，应在关节处的长期剪切和酶的生物降解条件下保持长期的润滑调控的稳定性，目前主要通过强力共价键吸附、聚合物刷结构调控和降解后的自修复作用来实现。在此背景下，设计合成了一种具有自修复性能的仿生聚合物刷关节润滑剂。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂，可对受损关节软骨表面进行润滑调控，从而实现关节软骨的修复。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂，所述可自修复的改性聚谷氨酸仿生自修复聚合物刷润滑剂通过聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和对醛基苯甲酸进行改性，所述聚谷氨酸仿生自修复聚合物刷润滑剂的结构如式1所示：

4、

5、其中，x+y＝1，x为0.2-0.8，y为0.2-0.8，n为5-100。

6、本发明还提供了一种上述可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂的制备方法，包括如下步骤：

7、(1)将聚谷氨酸和乙二胺进行反应，对聚谷氨酸主链进行氨基化改性，得到氨基化聚谷氨酸；

8、(2)将2-溴异丁酰溴和n-羟基琥珀酰亚胺反应得到原子转移自由基聚合引发剂2-溴异丁酸-n羟基琥珀酰亚胺酯；随后以2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为聚合单体，采用原子转移自由基聚合反应制备得到n-羟基琥珀酰亚胺活化酯端基的聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱；

9、(3)将上述n-羟基琥珀酰亚胺活化酯端基的聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱以及对醛基苯甲酸n-羟基琥珀酰亚胺酯接枝到氨基化聚谷氨酸，得到基于2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和对醛基苯甲酸改性的改性聚谷氨酸的仿生自修复聚合物刷润滑剂。

10、优选的，步骤(1)所述聚谷氨酸的分子量为10-1000kda；所述聚谷氨酸的单体谷氨酸与乙二胺的摩尔比为1:1。

11、优选的，步骤(1)所述聚谷氨酸和乙二胺的反应在n羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的活化作用下进行，n羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与乙二胺的摩尔比为1:1，反应时间为12～48h。

12、优选的，步骤(2)所原子转移自由基聚合反应所用的反应溶剂为二甲基亚砜和甲醇的混合溶剂，混合溶剂二甲基亚砜与甲醇的体积比为1:1～5:1。

13、优选的，步骤(2)所述引发剂2-溴异丁酸-n羟基琥珀酰亚胺酯与单体2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的摩尔比为1:5～1:100。

14、优选的，步骤(2)所述原子转移自由基聚合的反应温度为30-80℃，反应时间为12-48h。

15、优选的，步骤(3)中，所述n-羟基琥珀酰亚胺活化酯端基的聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱与氨基化聚谷氨酸的氨基的摩尔比为0.2:1～0.8:1；所述对醛基苯甲酸n-羟基琥珀酰亚胺酯与氨基化聚谷氨酸的氨基的摩尔比为0.2:1～0.8:1；所述n-羟基琥珀酰亚胺活化酯端基的聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱与对醛基基苯甲酸n-羟基琥珀酰亚胺酯的摩尔比总和为1。

16、优选的，步骤(3)所述反应体系为水溶液，采用有机碱进行反应体系ph的调节，选用三乙胺进行ph调节，ph为9～11。

17、本发明还提供了一种上述可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂在骨关节炎软骨损伤治疗与防护中的应用。

18、本发明的有益效果如下：

19、(1)本发明基于聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和对醛基苯甲酸改性聚谷氨酸得到的可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂，具有制备简单，操作方便，提纯容易，产率较高等优点；润滑材料制备分段进行，确保润滑素结构和性能的均一可控。

20、(2)本发明制备的可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂的主链上修饰有醛基，能够以受损软骨表面丰富暴露的氨基作为靶点，主动靶向吸附到受损软骨表面，在关节软骨表面形成牢固的润滑膜，有效降低软骨表面摩擦系数。并且，还可通过动态席夫碱共价键与软骨表面进行相连，实现了在关节处强剪切环境下的吸附解吸的动态自修复过程，从而可以持续的长期的降低软骨表面摩擦系数。

21、(4)本发明制备的可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂可针对性的解决目前临床上使用的润滑素的相关问题，对骨关节炎软骨具有更佳的治疗效果，在骨关节炎软骨损伤治疗与防护中的应用前景广阔。

技术特征：

1.一种可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂，其特征在于，所述可自修复的改性聚谷氨酸仿生自修复聚合物刷润滑剂通过聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和对醛基苯甲酸进行改性，所述聚谷氨酸仿生自修复聚合物刷润滑剂的结构如式1所示：

2.一种权利要求1所述可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤(1)所述聚谷氨酸的分子量为10-1000kda；所述聚谷氨酸的单体谷氨酸与乙二胺的摩尔比为1:1。

4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤(1)所述聚谷氨酸和乙二胺的反应在n羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的活化作用下进行，n羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与乙二胺的摩尔比为1:1，反应时间为12～48h。

5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤(2)所原子转移自由基聚合反应所用的反应溶剂为二甲基亚砜和甲醇的混合溶剂，混合溶剂二甲基亚砜与甲醇的体积比为1:1～5:1。

6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤(2)所述引发剂2-溴异丁酸-n羟基琥珀酰亚胺酯与单体2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的摩尔比为1:5～1:100。

7.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤(2)所述原子转移自由基聚合的反应温度为30-80℃，反应时间为12-48h。

8.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述n-羟基琥珀酰亚胺活化酯端基的聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱与氨基化聚谷氨酸的氨基的摩尔比为0.2:1～0.8:1；所述对醛基苯甲酸n-羟基琥珀酰亚胺酯与氨基化聚谷氨酸的氨基的摩尔比为0.2:1～0.8:1；所述n-羟基琥珀酰亚胺活化酯端基的聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱与对醛基基苯甲酸n-羟基琥珀酰亚胺酯的摩尔比总和为1。

9.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应体系为水溶液，采用有机碱进行反应体系ph的调节，选用三乙胺进行ph调节，ph为9～11。

10.一种权利要求1所述可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂在骨关节炎软骨损伤治疗与防护中的应用。

技术总结本发明提供了一种可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂及其制备方法与应用，属于关节软骨修复生物医学材料技术领域。本发明基于聚2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和对醛基苯甲酸改性聚谷氨酸得到可自修复的改性聚谷氨酸仿生聚合物刷润滑剂，具有制备简单，操作方便，提纯容易，产率较高等优点；其主链上修饰有醛基，能够以受损软骨表面丰富暴露的氨基作为靶点，主动靶向吸附到受损软骨表面，在关节软骨表面形成牢固的润滑膜，有效降低软骨表面摩擦系数；并且通过动态席夫碱共价键与软骨表面相连，实现了在关节处强剪切环境下的吸附解吸的动态自修复过程，可持续的长期的降低软骨表面摩擦系数，在骨关节炎软骨损伤治疗与防护中的应用前景广阔。技术研发人员：刘昌胜,甘琪,顾张浩,何宏燕,王嘉逸,王均溢受保护的技术使用者：华东理工大学技术研发日：技术公布日：2024/6/18