一种连续流反应制备替卡格雷高级中间体的方法

本发明涉及有机化合物合成，具体涉及一种连续反应制备替卡格雷高级中间体的方法。

背景技术：

1、化合物2是制备替卡格雷的高级中间体，其结构式如下所示：

2、

3、替卡格雷是阿斯利康(astrazeneca)公司研发的一种高选择性的小分子抗凝血药，是第一个通过可逆结合，并经过口服给药能直接起效的血小板二磷酸腺苷p2y12受体拮抗剂，属抗血小板类药物。对 adp 引起的血小板聚集有明显抑制作用。该药口服起效快，副作用低，能有效改善急性冠脉综合征患者的症状，而不增加大出血的风险，尤其适用于需进行 cabg 的患者，克服了噻吩吡啶类药物在这方面的不足，临床应用前景广阔。

4、目前文献报道的合成路线主要是以中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶与2-[[(3a r,4s,6r,6a s)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-4h-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇为主要起始原料，经过亲核取代得到中间体1，重氮—偶合反应生成目标化合物中间体2。

5、目前文献报道的中间体2合成路线中的重氮化反应主要有以下几种方法：1）亚硝酸烷基酯法，如wo0034283a1和us6525060b1中在釜式条件下采用乙腈作为溶剂，亚硝酸异戊酯作为重氮化试剂，在70℃下搅拌1h，然后蒸发溶剂得粗产品，收率为92%。此方法反应时间较长，间歇釜式操作，生产规模小，温度难以控制，重氮化后产生的醇容易在搅拌状态下剧烈返混引发各种副反应；2）亚硝酸盐法，如cn 113912611a中采用甲苯和乙酸混合溶剂，亚硝酸钠水溶液作为重氮化试剂，在10~15℃下反应1.5~8h，收率为76%；wo0192263a1和cn105669681a中均采用乙酸和水作混合溶剂，亚硝酸钠水溶液作为重氮化试剂，在5~10℃下反应2h，收率为80~89%；chinese journal of pharmaceuticals 2018,49(4)：445-449 中采用甲醇和盐酸作为组合溶剂，亚硝酸钠作为重氮化试剂，控温0℃搅拌反应1h，反应完成后向反应液中缓慢滴加饱和氢氧化钠溶液调至中性。减压浓缩反应液除去甲醇，用乙酸乙酯 (500 ml×2) 萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (300 ml×3) 洗，再用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，收率为83.5%。上述文献中的反应体系均需要引入大量有机酸或无机酸，导致设备要求较高，水相废酸处理成本增加，后处理步骤繁琐。且体系中的大量水在釜式反应器中返混严重，导致副产物增加。在cn11245731报道了一种管式合成化合物2的方法，虽然利用了管式反应器的特点，提高了传质传热效率，但反应体系未发生变化，反应过程中仍然使用大量的酸性试剂，成本高，后处理复杂且产生废水多的问题并未解决。

6、现有的关于使用阳离子树脂催化重氮化的文献较少，如org.process res. dev.2024, 28, 1, 225–233、journal of applied polymer science2011, 121, 2621-2625、heliyon 2021, 7 (11), e08439等，且文献中提到的阳离子树脂在参与反应过程中将会失去质子，后续均需要通酸进行再生才能重复使用。

7、现有生产工艺大都是按照间歇釜式方案生产，重氮化反应属于危险化工工艺，以传统釜式工艺进行，反应周期长，反应参数不易控制，自动化水平低，反应过程中存在多相反应状态，产量低，品质较差，三废多，资源浪费严重，容易发生冲料甚至爆炸等事故，存在较大的安全隐患。

技术实现思路

1、鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种易于分离、反应条件温和的连续流反应制备替卡格雷高级中间体的方法。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种连续流反应制备替卡格雷高级中间体的方法，合成路线如下所示：

4、；

5、具体包括如下步骤：

6、1）将原料1溶于有机溶剂中，搅拌均匀后得到物料a；将重氮化试剂作为物料b；将酸溶液作为物料c；

7、2）将步骤1）中的物料a和物料b分别通过计量泵计量输送至混合器中迅速混合，然后将混合均匀的物料输送至装有固体酸的管式反应器中，进行重氮化-偶合反应；

8、3）待步骤2）反应结束后，将反应后的有机液相通过蒸馏回收溶剂得到目标产物2。

9、进一步地，步骤1）中有机溶剂为卤代烷烃、卤代芳香烃、芳烃的一种或多种组合；步骤1）中原料1与有机溶剂的质量比为1:1.2 ~ 4.5

10、进一步地，所述卤代烷烃为二氯甲烷；所述卤代芳香烃为邻二氯苯；所述芳烃为甲苯。

11、进一步地，步骤1）中重氮化试剂为质量分数为10%~40%的亚硝酸盐溶液或亚硝酸烷基酯；所述的酸溶液为无机酸溶液或无机酸溶液。

12、进一步地，所述重氮化试剂为亚硝酸盐溶液时，反应步骤3）的具体过程如下：

13、3）待步骤2）反应结束后，将物料c通过计量泵计量输送至装有固体酸的管式反应器出口管路上对步骤2）反应完成后的反应液进行酸洗，酸洗完成后的液相直接进入连续分层装置中，含有机相和无机相的溶液分别从连续分层装置的两个出口流出，收集有机相，蒸馏回收溶剂得到目标产物2。

14、进一步地，所述重氮化试剂为亚硝酸烷基酯时，反应步骤3）的具体过程如下：

15、3）待步骤2）反应结束后，从装有固体酸的管式反应器出口处收集有机液相，将有机液相通过蒸馏回收溶剂得到目标产物2。

16、进一步地，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠；所述亚硝酸烷基酯为亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯或亚硝酸叔丁酯；所述无机酸溶液为盐酸溶液；所述有机酸溶液为醋酸溶液。

17、进一步地，步骤2）中固体酸为阳离子交换树脂；其中阳离子交换树脂具体为amberlyst-15、amberlyst-35、amberlyst-16或amberlyst bd20；步骤2）中将混合均匀的物料进入装有固体酸的管式反应器中， 在10 ~ 50 ℃，停留时间为0.5 ~ 10min下进行重氮化—偶合反应。

18、进一步地，所述过程中的原料1与重氮化试剂及酸的摩尔流量比为1:0.95 ~ 1.3:1。

19、进一步地，所述的连续分层装置的轻相出口在上，重相出口在下，物料在连续分层装置中的停留时间为0.5 ~ 5 min；所述的混合器由空心管道和球形玻璃珠组成，其中球形玻璃珠填充于空心管道内，用来进一步增加液体湍流；所述混合器的管径大于球形玻璃珠的直径；管式反应器的管径为1~10mm，球形玻璃珠的直径为0.5~5mm。

20、与现有技术相比较，本发明的有益效果如下：

21、1）本发明将原料1溶于有机溶剂中，搅拌均匀后得到物料a， 然后将物料a和重氮化试剂分别通过计量泵计量输送至混合器中迅速混合，接着将混合均匀的物料进入装有固体酸的管式反应器中，进行重氮化-偶合反应，反应结束后，将反应后的有机液相通过蒸馏回收溶剂得到替卡格雷的高级中间体，其收率可达99.6%，含量可达99.6%；

22、2）本发明采用阳离子交换树脂催化重氮化—偶合反应，具有易于分离、反应条件温和、无设备腐蚀等优点，且在特定重氮化试剂下不需酸性溶液再生，即可循环重复利用，有效解决了固体酸重氮化所暴露出的不能重复利用，需要酸性溶液再生问题；

23、3）本发明亚硝酸钠溶液为重氮化试剂，仅消耗1eq无机酸；使用亚硝酸酯为重氮化试剂，不需要使用无机酸；

24、4）与传统釜式工艺相比，本发明采用的连续流管式反应，具有无返混、传质传热快、反应物停留时间窄、重复性好、几乎无放大效应、便于实时监测反应进程、在线当量少，从而达到高安全性能等优势；

25、5）本发明采用管式反应器代替传统釜式反应器，避免了传统釜式工艺的以下缺点：批量生产，生产规模小，生产周期长，产量低，品质较差，资源浪费严重等；

26、6）本发明采用的管式工艺相比于传统釜式工艺，采用连续操作方式，更容易实现工艺自动化，提高生产过程安全性，操作方便，连续化程度高，适合工业化生产。

27、本发明的固体酸可以多次循环使用机理如下：

28、阳离子树脂在参与反应过程中将会失去质子，后续随着树脂表面质子的不断消耗，往往均需要通过酸进行再生才能重复使用，而对于本专利提出的重氮—偶合反应，是在重氮化反应后，直接进行分子内偶合成环，成环后脱去的质子将重新与阳离子交换树脂表面的结合位点结合，从而使得酸性位点再生，省略了使用酸再生的操作，即可多次循环使用。