基于VSIG8的嵌合蛋白的制作方法

本发明部分涉及包含含有v型和免疫球蛋白结构域的蛋白质8(vsig8)的细胞外结构域的嵌合蛋白及其用于治疗疾病的用途，诸如针对癌症和/或炎性疾病的免疫疗法。

背景技术：

1、最新的临床数据已经证明对于靶向免疫共抑制分子的剂的优异患者应答，包括例如引起yervoy、keytruda和opdivo的批准的临床试验。这些免疫疗法统称为检查点抑制剂，并且遗憾的是，这些疗法仅为～15％-30％的癌症患者提供临床益处。改善更广泛癌症患者群体的临床应答率的一种潜在方法包括将检查点抑制剂治疗剂与另一种疗法组合。当使用多种个体治疗剂应用时，此类组合可能引起改善的临床益处，但是开发起来很麻烦。此外，许多免疫疗法由于使患者对于治疗的治疗窗口显著变窄的严重副作用而变得复杂。

2、仍然需要提供有效免疫疗法，包括将多种治疗机制合并到单一药物中的新型方法和组合物。

技术实现思路

1、因此，本发明部分提供可例如通过克服肿瘤微环境中的多种抑制机制并且刺激免疫抗肿瘤机制来进行癌症治疗的组合物和方法。相似地，所述组合物和方法可用于治疗炎性疾病。

2、在实施方案中，本发明的嵌合蛋白掩蔽单个构建体中的免疫抑制信号和/或增强免疫刺激信号。在实施方案中，此类免疫调节效果通过直接受体/配体相互作用实现。

3、例如，本发明部分提供允许在抗原呈递细胞中同时抑制vista/visig8信号传导并刺激ox40/ox40l信号传导的组合物和方法。这种并存的visig8阻断和ox40激动尤其导致免疫抑制细胞的总体降低和向更具炎性的环境的转移和增加的抗肿瘤效果。

4、在各方面，本发明提供一种异源嵌合蛋白，其包含：(a)第一结构域，其包含能够结合vsig8配体的含有v型和免疫球蛋白结构域的蛋白质8(vsig8)的一部分；(b)第二结构域，其包含能够结合ox40l受体的ox40配体(ox40l)的一部分；以及(c)接头，其连接所述第一结构域和所述第二结构域。在各方面，本发明提供用此异源嵌合蛋白治疗癌症的方法。在各方面，本发明提供用此异源嵌合蛋白治疗炎性疾病的方法。

5、在各方面，本发明提供一种重组融合蛋白，其具有以下一般结构：n末端–(a)–(b)–(c)–c末端，其中(a)是包含与seq id no:2的氨基酸序列至少95％相同并且能够结合vsig8配体的vsig8的细胞外结构域的第一结构域，(b)是连接所述第一结构域和所述第二结构域并且包含衍生自人igg4的铰链-ch2-ch3 fc结构域(例如，与seq id no:25，seq id no:26或seq id no:27的氨基酸序列95％相同)的接头，并且(c)是包含与seq id no:4的氨基酸序列至少95％相同并且能够结合ox40l受体的ox40配体(ox40l)的细胞外结构域的第二结构域。在实施方案中，本发明提供用此异源嵌合蛋白治疗癌症的方法。在实施方案中，本发明提供用此异源嵌合蛋白治疗炎性疾病的方法。

6、在实施方案中，本发明的嵌合蛋白能够将免疫细胞的平衡向有利于肿瘤或任何其他不想要的细胞的免疫攻击偏移或可用于涉及所述偏移的方法。例如，本发明的嵌合蛋白可以将具有临床重要性的部位处的免疫细胞的比率向有利于可以杀死肿瘤的细胞(例如，t细胞、细胞毒性t淋巴细胞、t辅助细胞、自然杀伤(nk)细胞、自然杀伤t(nkt)细胞、抗肿瘤巨噬细胞(例如，m1巨噬细胞)、b细胞和树突细胞)且相反于保护肿瘤的细胞(例如，髓样抑制细胞(mdsc)、调节t细胞(treg)、肿瘤相关嗜中性粒细胞(tan)、m2巨噬细胞和肿瘤相关巨噬细胞(tam))偏移。在实施方案中，嵌合蛋白增加cd8+t细胞的肿瘤抗原识别并且/或者增强这些t细胞的肿瘤浸润。

7、在各方面，本发明的嵌合蛋白和/或重组融合蛋白用于治疗癌症或炎性疾病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的包含嵌合蛋白的药物组合物。在癌症治疗实施方案中，例如，本发明的嵌合蛋白和/或重组融合蛋白产生免疫记忆应答。

8、各方面包括本发明的嵌合蛋白和/或重组融合蛋白在制造例如用于治疗癌症和/或免疫疾病的药物中的用途。

9、本文描述的任何方面或实施方案都可以与如本文所公开的任何其他方面或实施方案结合。

技术特征：

1.一种异源嵌合蛋白，其包含：

2.如权利要求1所述的异源嵌合蛋白，其中所述第一结构域包含vsig8的基本上所有的细胞外结构域，并且所述第二结构域包含ox40l的基本上所有的细胞外结构域。

3.如权利要求1或权利要求2所述的异源嵌合蛋白，其中所述异源嵌合蛋白能够抑制免疫抑制信号。

4.如权利要求1或权利要求2所述的异源嵌合蛋白，其中所述异源嵌合蛋白能够：

5.如权利要求1至4中任一项所述的异源嵌合蛋白，其中所述vsig8配体是t细胞活化的含有v区免疫球蛋白的抑制因子(vista)。

6.如权利要求1至5中任一项所述的异源嵌合蛋白，其中所述ox40l受体是ox40。

7.如权利要求1至6中任一项所述的异源嵌合蛋白，其中所述异源嵌合蛋白能够同时结合所述vsig8配体和所述ox40l受体，其中所述vsig8配体是vista，并且所述ox40l受体是ox40。

8.如权利要求1至7中任一项所述的异源嵌合蛋白，其中所述嵌合蛋白能够在体外同时结合重组人ox40和人vista。

9.如权利要求1至8中任一项所述的异源嵌合蛋白，其中所述接头是选自柔性氨基酸序列、igg铰链区或抗体序列的多肽。

10.如权利要求9所述的异源嵌合蛋白，其中所述接头包含衍生自igg4的铰链-ch2-ch3fc结构域。

技术总结本发明部分涉及包含含有V型和免疫球蛋白结构域的蛋白质8(VSIG8)的细胞外结构域的嵌合蛋白及其用于治疗疾病的用途，诸如针对癌症和/或炎性疾病的免疫疗法。技术研发人员：T·施赖伯,G·弗罗姆,S·达西瓦受保护的技术使用者：沙塔克实验室有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18