中药单体盐酸小檗碱在抑制病原真菌活性中的应用

本发明属于生物医药领域，尤其涉及中药单体盐酸小檗碱在抑制病原真菌活性中的应用。

背景技术：

1、病原真菌主要分为单细胞病原真菌和多细胞病原真菌两类。

2、单细胞病原真菌主要为酵母菌和类酵母菌，形态上为单个圆形细胞，如隐球菌、念珠菌；多细胞病原真菌主要为霉菌，形态上为多细胞形成的细长的丝状菌丝。

3、真菌感染可影响身体的单个部位或多个部位。真菌感染可分为机会性真菌感染和原发性真菌感染。机会性真菌感多发生在受损的免疫系统如免疫抑制人群，主要包括(曲霉菌、念珠菌以及毛霉菌等)。原发性真菌感染不限于免疫系统受损，且多数发病缓慢，但易引发严重后果。

4、近年来，随着医学技术的不断进步，许多疾病的治愈率得到了提高，但相应的，免疫抑制人群也在不断增加，真菌感染也因此不断侵袭人群。长期以来，公众对于病原真菌的危害知之甚少。事实上，病原真菌不仅危害动植物，影响生态系统，同时对人类的公共卫生安全也不容小觑。据统计，全世界有约10亿人受到真菌病原体影响，其中每年约有150万人死于真菌感染，但目前临床一线的抗病原真菌药物仍极度缺乏。

5、目前，临床一线使用的抗真菌药物主要为5类：多烯类抗真菌药物、唑类抗真菌药物、烯丙胺类抗真菌药物、棘白菌素类抗真菌药物和氟胞嘧啶类抗真菌药物，例如：两性霉素b、特比萘芬、氟康唑、5-氟胞嘧啶和卡泊芬净等。但由于临床的长期药物使用，病原真菌对于以上药物的耐药性在不断出现或提高，这使得本就严峻的抗真菌形势雪上加霜。据报道，念珠菌属(例如光滑念珠菌以及耳念珠菌)对于常用抗真菌药物的敏感性正在不断降低，同时新的耐药菌株也在不断出现，而念珠菌属仍然是全球侵袭性真菌感染的主要原因，并造成高死亡率。同时一般和长期使用下，如唑类药物对念珠菌感染的耐药性在逐渐增加。例如在一项研究中研究者分离出的90株念珠菌，有24.44％菌株对氟康唑耐药。除此之外，除了耐药性的出现，现有抗真菌药物还存在着许多局限性，例如生物利用度差等。对于不断出现的新的菌株物种以及真菌整体耐药性的上升，开发新的抗真菌药物对人类健康乃至生态安全都具有关键意义。

6、中草药是一座伟大的宝库，与化学产物相比，天然产物具有毒性低、副作用小、种类繁多的优点。

7、盐酸小檗碱(berberine)是从中药黄连(一种毛茛科黄连属植物)中提取精制而得到的水溶性生物活性生物碱，具有许多生物活性，如抗氧化、抗炎、抗糖尿病、抗肥胖和抗菌活性。小檗碱对多种癌症具有抗癌作用，例如乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌和前列腺癌。目前临床主要用于肠道感染及菌痢等。

8、但尚无报道指出中药单体盐酸小檗碱对多种常见病原真菌的广谱抑制作用。

技术实现思路

1、发明目的：针对于上述现有技术的不足，本发明公开了中药单体盐酸小檗碱在抑制病原真菌活性中的应用，旨在解决目前已有抗真菌感染药物出现耐药性以及药物缺乏的技术问题。

2、本技术中，中药单体盐酸小檗碱，结构式如下：

3、

4、技术方案：中药单体盐酸小檗碱或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物作为唯一有效成分在抑制病原真菌活性中的应用。

5、进一步地，中药单体盐酸小檗碱在抑制病原真菌活性中的应用。

6、进一步地，所述病原真菌由以下组成：

7、念珠菌属(candida)的热带念珠菌(c.tropicalis)、克柔念珠菌(c.krusei)、耳念珠菌(c.auris)、近平滑念珠菌(c.parapsilosis)、似平滑念珠菌(c.metapsilosis)、拟平滑念珠菌(c.orthopsilosis)、希木龙念珠菌(c.haemulonii)、希木龙念珠菌创伤变种(c.haemulonii var.vulnera)、亚希木龙念珠菌(c.duobushaemulonii)、光滑念珠菌(c.glabrata)、尼瓦利亚念珠菌(c.nivariensis)、布加拉念珠菌(c.bracarensis)；

8、隐球菌属(cryptococcus)的新生隐球菌(c.neoformans)和格特隐球菌(c.gatti)；

9、曲霉属(aspergillus)的黄曲霉(a.flavus)、烟曲霉(a.fumigatus)、黑曲霉(a.niger)、聚多曲霉(a.sydowii)、杂色曲霉(a.versicolor)、土曲霉(a.terreus)、构巢曲霉(a.nidulans)；

10、毛癣菌属(trichophyton)的红色毛癣菌(t.rubrum)、须癣毛癣菌(t.mentagrophytes)、趾间毛癣菌(t.interdigitale)、紫色毛癣菌(t.violaceum)、断发毛癣菌(t.tonsurans)；

11、小孢子菌属(microsporum)的犬小孢子菌(microsporum canis)；

12、表皮癣菌属(epidermophyton)的絮状表皮癣菌(epidermophyton floccosum)。

13、更进一步地，所述病原真菌由以下组成：

14、隐球菌属(cryptococcus)的新生隐球菌(c.neoformans)和格特隐球菌(c.gatti)；

15、表皮癣菌属(epidermophyton)的絮状表皮癣菌(epidermophyton floccosum)。

16、进一步地，中药单体盐酸小檗碱对念珠菌属mic范围值是8-256μg/ml；

17、中药单体盐酸小檗碱对隐球菌属mic范围值是16-128μg/ml；

18、中药单体盐酸小檗碱对曲霉属mic范围值是16-256μg/ml；

19、中药单体盐酸小檗碱对毛藓菌属mic范围值是8-256μg/ml；

20、中药单体盐酸小檗碱对小孢子菌属mic范围值是16-256μg/ml；

21、中药单体盐酸小檗碱对表皮藓菌属mic范围值是8μg/ml。

22、一种真菌活性抑制剂，其唯一有效成分为中药单体盐酸小檗碱或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物中的一种。

23、进一步地，一种真菌活性抑制剂，其唯一有效成分为中药单体盐酸小檗碱。

24、进一步地，所述真菌活性抑制剂还包括制剂辅料。

25、进一步地，所述制剂辅料为增黏剂、助悬剂、抑菌剂、抗氧剂、防腐剂、等渗调节剂、ph调节剂中的一种或多种。

26、进一步地，所述真菌活性抑制剂包括固体制剂及液体制剂；其中，

27、所述固体制剂包括口服固体制剂和外用固体制剂，其中，所述口服固体制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂或膜剂中的一种；所述外用固体制剂为膏剂、乳剂、凝胶剂、皂剂中的一种；

28、所述液体制剂包括口服液体制剂、注射剂和外用液体制剂；其中，所述口服液体制剂为合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液或滴剂中的一种；所述注射剂为溶液型注射剂、乳剂型注射剂、混悬型注射剂中的一种；所述外用液体制剂为皮肤用液体制剂、五官用液体制剂或直肠/阴道/尿道用液体制剂中的一种。

29、本发明的有益效果体现在：从现存的中草药资源库入手，聚焦其中有效的活性物质——中药单体盐酸小檗碱，基于其对病原真菌的作用的研究，发现利用中药单体盐酸小檗碱的活性成分可以有效抑制病原真菌的活性，具有广谱抗真菌效果，为抗真菌药物的研究开发和应用提供新的思路和来源，在医药等领域具有广泛的应用价值，有效缓解现有抗病原真菌感染药物的耐药以及缺乏问题。