一种含硅多环色酮骨架类化合物、制备方法及其应用

本发明涉及药物化学及合成，特别是涉及一种含硅多环色酮骨架类化合物、制备方法及其应用。

背景技术：

1、作为一类重要的含氧杂环单元，色酮骨架化合物广泛存在于天然产物及合成药物中。相关研究表明，许多色酮骨架分子表现出良好的抗菌、抗肿瘤、抗癌、抗氧化等生物活性。因此，开发新的实验方法实现新型色酮骨架化合物便捷高效的合成，对拓宽药物化学重要的色酮骨架化合物的来源和丰富有机合成方法学研究具有重要意义。

2、作为地壳中含量丰富的第二大元素，硅原子具有较大的共价半径、较小的电负性和空3d电子轨道的特点。值得关注的是，用硅原子取代母体分子的碳原子或将硅酸根引入有机分子中，已被用作设计生物和药理学活性分子的有效策略。然而，当前关于将硅原子引入药物化学重要的色酮骨架，一步实现含硅多环色酮骨架化合物制备的研究仍未见报道，因此，开发一种原子经济性高、方便快捷的合成途径，实现含硅多环色酮骨架类化合物的合成具有十分重要的研究意义。

技术实现思路

1、针对当前研究现状的不足，本发明提供了一种含硅多环色酮骨架类化合物、制备方法及其应用，所得目标化合物可以为药物发现和成药性评价中的应用提供物质基础，该制备方法兼具原料廉价易得、实验操作便捷、底物普适性好、原子经济性高等特点。

2、本发明的技术方案之一：一种含硅多环色酮骨架类化合物，具有式ⅰ所示结构：

3、

4、其中，r1、r2独立地为h、卤素、硝基、氰基、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、醛基、酯基、氨基、杂芳基、苯基或烷基取代苯基。

5、本发明的技术方案之二：一种根据上述所述的含硅多环色酮骨架类化合物的制备方法，包括以下步骤：将3-碘代色酮类化合物、桥环烯烃类化合物、八甲基-1,4-二氧环己硅烷、钯催化剂、膦配体、碱和有机溶剂混合，进行串联环化反应，得到所述含硅多环色酮骨架类化合物；

6、所述3-碘代色酮类化合物具有式ⅱ所示的结构，所述桥环烯烃类化合物具有式ⅲ所示的结构，所述八甲基-1,4-二氧环己硅烷(odcs)具有式ⅳ所示的结构：

7、

8、其中，r1、r2独立地为h、卤素、硝基、氰基、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、醛基、羧基、酯基、氨基、酰胺基、杂芳基、苯基或烷基取代苯基；所述串联环化反应的反应式如式(1)所示：

9、

10、作为本发明的优选方案，所述3-碘代色酮类化合物、桥环烯烃类化合物、八甲基-1,4-二氧环己硅烷、碱、钯催化剂和膦配体的摩尔比为1:(1～4):(1～4):(1～3):(0.01～0.15):(0.02～0.30)；

11、在本发明中，所述有机溶剂包括乙二醇二甲醚、乙腈、叔戊醇、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯、氟苯、氯苯、三氟甲苯、三氯甲苯、六氟苯、硝基苯、二甲苯、乙苯、丙苯、丁苯、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、苯甲醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、均三甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、六氟异丙醇、叔丁醇和正己烷中的至少一种；本发明对有机溶剂的用量没有特殊限定，能够溶解反应原料即可；

12、在本发明中，所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸银、醋酸钾、醋酸钠、醋酸锂、氟化钾、氟化钠、氟化铯、氢氧化铯、新戊酸钾、新戊酸钠、新戊酸铯、磷酸钾、磷酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)中的至少一种；

13、在本发明中，所述钯催化剂包括氯化钯、溴化钯、碘化钯、四三苯基膦钯、三二亚苄基丙酮二钯、二二亚苄基丙酮钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯二氯甲烷复合物、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、氯化烯丙基钯二聚物、醋酸钯、特戊酸钯、三氟乙酸钯、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)合钯、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物、双[1,2-双(二苯基膦)乙烷]钯、双(三环己基膦)钯、二(三叔丁基膦)钯、烯丙基氯化钯二聚体、乙酰丙酮钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯、双聚氯化二(2-甲代烯丙基)钯、(聚酰亚胺-桂酰基)氯化钯二聚体、2,5-降冰片二烯二氯化钯、二(三苯基膦)氯化钯、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯、1,3-二(二苯基膦基)丙烷二氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、双(二苯基膦苯基醚)二氯化钯、烯丙基氯化[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯和氯化丁烯钯二聚体中的至少一种；

14、在本发明中，所述膦配体包括三丁基膦、甲基三苯基碘化鏻、甲基三苯基溴化膦、乙基三苯基溴化膦、二苯基膦、甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、丙基二苯基膦、三苯基膦、三环己基膦、三(对甲苯基)膦、三(邻甲苯基)膦、三(间甲苯基)膦、三(五氟苯基)膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、三异丙基膦四氟硼酸盐、(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-基)双(二苯基膦)、三(4-三氟甲苯基)膦、2-(二苯基膦)联苯、1-[(sp)-2-(二环己基膦)二茂铁基乙基]二苯基膦、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、双(二苯基膦)甲烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,5-双(二苯基膦)戊烷、1,6-双(二苯基膦)己烷、双(2-二苯基膦苯基)醚、三(2-氟苯基)膦、三(3-氟苯基)膦、三(4-氟苯基)膦、三异丙叉丙酮基膦、1-{(sp)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦基]二茂铁基}乙基二环己基膦、三(邻甲氧基苯基)膦、三(间甲氧基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、五氟苯基二苯基膦、二[(2-甲氧基苯基)苯基膦]乙烷、2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯、三(2,6-二甲氧基苯基)膦、三(2,4,6-三甲氧基苯基)膦、二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、三苄基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、三[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、2-(二叔丁基膦)联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、三(2-呋喃基)膦、二环己基苯基膦、三(2,6-二甲氧基苯基)膦和1,2-双(二苯基膦)乙烯中的至少一种。

15、作为本发明的优选方案，所述串联环化反应在氩气或氮气的惰性气体氛围下，温度为70～180℃，反应时间为1～30小时，反应结束冷却至室温，经柱层析分离纯化得到目标产物。

16、本发明以简单易得的3-碘代色酮类化合物、桥环烯烃类化合物和八甲基-1,4-二氧环己硅烷(odcs)为原料在有机溶剂中混合，在钯催化剂和碱的作用下制备含硅多环色酮骨架类化合物。本发明对3-碘代色酮类化合物、桥环烯烃类化合物、碱类化合物、钯催化剂、膦配体和有机溶剂的混合顺序没有特殊限定，可以为任意混合顺序。反应完成后冷却至室温，柱层析纯化浓缩得到目标产物。对所述冷却的速率没有特殊限定，可以采用常规的室温自然冷却。柱层析所用的硅胶粉无特殊限制，通常可选粒度200～800目，所用的洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚混合液，其体积比为1:(10～100)。

17、本发明的技术方案之三：一种含硅多环类香豆素类化合物，具有式ⅴ所示结构：

18、

19、其中，r1、r2独立地为h、卤素、硝基、氰基、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、醛基、酯基、氨基、杂芳基、苯基或烷基取代苯基。

20、本发明的技术方案之四：一种根据上述所述的含硅多环类香豆素类化合物的制备方法，包括以下步骤：将含硅多环色酮骨架类化合物与劳森试剂(lawesson硫羰基化试剂)在有机溶剂混合，进行骨架转化反应，得到所述含硅多环类香豆素类化合物。

21、本发明以所得含硅多环色酮骨架类化合物和商业易得的劳森试剂为原料在有机溶剂中混合，进行骨架转化反应，制备含硅多环类香豆素类化合物。

22、上述骨架转化反应的反应式如式(2)所示：

23、

24、作为本发明的优选方案，所述含硅多环色酮骨架类化合物与劳森试剂的摩尔比为1:(0.25～5)。

25、作为本发明的优选方案，所述有机溶剂包括乙二醇二甲醚、乙腈、叔戊醇、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯、氟苯、氯苯、三氟甲苯、三氯甲苯、六氟苯、硝基苯、二甲苯、乙苯、丙苯、丁苯、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、苯甲醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、均三甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、六氟异丙醇、叔丁醇和正己烷中的至少一种。本发明对有机溶剂的用量没有特殊限定，能够溶解反应原料即可。

26、作为本发明的优选方案，所述骨架转化反应温度为15～190℃，反应时间为0.5～72小时，反应结束冷却至室温，经柱层析分离纯化得到所述含硅多环类香豆素类化合物。

27、本发明对含硅多环色酮骨架类化合物、劳森试剂和有机溶剂的混合顺序没有特殊限定，可以为任意混合顺序。反应完成后冷却至室温，柱层析纯化浓缩得到目标产物。对所述冷却的速率没有特殊限定，可以采用常规的室温自然冷却。柱层析所用的硅胶粉无特殊限制，通常可选粒度200～800目，所用的洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚混合液，其体积比为1:(10～150)。

28、本发明的技术方案之五：一种根据上述所述的含硅多环色酮骨架类化合物或含硅多环类香豆素类化合物在制备抗白血病或抗肿瘤药物中的应用。

29、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

30、本发明以3–碘代色酮类化合物和桥环烯烃为砌块，与膦配体、钯催化剂和碱在有机溶剂中与八甲基-1,4-二氧环己硅烷进行[2+2+6]的多米诺环加成反应，获得一系列含硅多环色酮骨架类化合物。所得产物通过进一步与劳森试剂反应，实现含硅色酮产物向含硅多环类香豆素类化合物的转化。本发明提供的含硅多环色酮骨架类化合物可以为生物活性分子的筛选提供化合物来源，在新型药物的筛选和促进制药行业发展方面具有重要的应用价值。同时，本发明针对该类含硅色酮骨架类化合物对5种细胞株(白血病hl-60、肺癌a549、肝癌smmc-7721、乳腺癌mda-mb-231和结肠癌sw480)细胞进行了肿瘤生长抑制活性筛选，发现该类化合物具有一定的抗白血病或抑制肿瘤细胞生长活性，可应用于制备抗白血病或抗肿瘤药物。