寡糖复合物和用途的制作方法

背景技术：

1、由于核酸的不稳定性及其不能穿透细胞膜，治疗剂和/或预防剂(诸如核酸)的靶向递送和表达存在一定的挑战。某些方法(包括使用基于脂质或聚合物的系统)表现出良好的前景，但也存在与制造困难、结构定义差和多分散性高相关的缺点。此外，许多此类组合物在用于递送治疗剂时缺乏令人满意的安全性和功效。

技术实现思路

1、本公开尤其提供了令人惊讶且意外的见解：阳离子和/或可电离寡糖复合物可用于生物剂(包括小分子和核酸)的靶向递送。例如，在一些实施方案中，本公开涵盖以下见解：阳离子和/或可电离寡糖对于递送rna而言令人惊讶地有用。

2、先前与阳离子寡糖相关的研究集中于其与dna的应用。特别地，carbajo-gordillo等人报道了某些寡糖用于dna纳米复合和递送的用途。参见carbajo-gordillo等人,chem.comm.,55:8227-8230(2019)。然而，值得注意的是，carbajo-gordillo等人报道的寡糖-dna复合物表现出与本申请中报道的复合物令人惊讶的不同性质，尤其是与rna复合时。例如，在一些实施方案中，本文报道的组合物在体内表现出不同的行为，诸如靶向(即，引起体内的不同系统中的rna表达)体内的不同系统，并且可用显著降低的寡糖与核酸比率来制备。至少由于这些原因，目前报道的复合物比先前报道的那些复合物表现出意料之外的好处。

3、在一些实施方案中，本公开尤其提供了一种复合物，其包含阳离子寡糖和rna，其中所述阳离子寡糖包含与海藻糖、蔗糖或葡萄糖-n-寡糖部分键合的多个阳离子部分，其中n是2-6；并且所述复合物中n/p的比率小于20:1。

4、在一些实施方案中，本公开提供了一种复合物，其包含rna和式i的寡糖：

5、

6、或其药学上可接受的盐，其中：

7、a是a1、a2或a3：

8、

9、r1和r2在每种情况下各自独立地选自h、ra和-c(o)-ra，其中r1或r2的至少一个情况不是h；

10、每个ra独立地选自c1-c20脂肪族、c3-c20脂环族、c5-c6芳基、包含1至3个选自n、o和s的杂原子的3至12元杂环基，其中每个ra任选地被一个或多个rb取代；

11、每个rb独立地选自卤素、-n3、-rc、-orc、-src、-nhrc、-c(o)-rc、-oc(o)rc、-nhc(o)rc、-c(o)nhrc和-nhc(o)nhrc；

12、每个rc独立地选自任选取代的c1-c20脂肪族、任选取代的c3-c20脂环族、任选取代的c5-c6芳基、包含1至3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的3至12元杂环基、以及包含1至3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的4至12元杂芳基；

13、x1和x2各自独立地选自–s-和–nh-；

14、y1和y2各自独立地是任选取代的c1-30脂肪族基团，其中一个或多个碳任选地且独立地被以下项替换：-cy-、-nh-、-nhc(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)o-、-oc(o)nh-、-nhc(o)nh-、-nhc(s)nh-、-c(s)nh--c(o)nhso2-、-so2nhc(o)-、-oc(o)o-、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o、-so-或-so2-；

15、每个cy独立地是任选取代的c3-c14脂环族、具有1至3个选自n、o、s的杂原子的任选取代的5至14元杂环基环、具有1至3个选自n、o、s的杂原子的任选取代的5至14元杂芳基环；

16、z1和z2各自独立地是阳离子或可电离基团，其选自具有1至3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的5至14元杂环基环、具有1至3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的5至14元杂芳基环、-n+(m)3、

17、

18、每个m独立地是–c0-c6脂肪族-rz或-c0-c6脂肪族-n+(rz)3；

19、每个rz独立地选自h、任选取代的c1-c6脂肪族、任选取代的c3-c20脂环族、任选取代的c5-c6芳基、包含1至3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的3至12元杂环基、以及包含1至3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的4至12元杂芳基；或者

20、两个或更多个rz可与它们所连接的原子结合在一起以形成包含1至3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的3至12元杂环基、或包含1至3个选自n、o和s的杂原子的任选取代的4至12元杂芳基；并且

21、p是选自1、2、3、4或5的整数。

22、在一些实施方案中，本公开提供了一种增加受试者中的靶标中的rna表达或导致其增加的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的复合物。

23、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗和/或预防受试者的疾病、病症或疾患的方法，其包括向受试者施用如本文所述的复合物。

技术特征：

1.一种复合物，其包含阳离子寡糖和rna，其中所述阳离子寡糖包含与海藻糖、蔗糖或葡萄糖-n-寡糖部分键合的多个阳离子部分，其中n是2-6，并且所述复合物中n/p的摩尔比小于20:1。

2.如权利要求1所述的复合物，其中所述rna是modrna、sarna、tarna或urna。

3.如权利要求1或2所述的复合物，其中所述复合物中所述n/p的比率小于或等于12:1。

4.如权利要求1-3中任一项所述的复合物，其中所述复合物中所述n/p的比率小于或等于6:1。

5.如权利要求1-4中任一项所述的复合物，其中所述复合物具有约30nm至约300nm的直径。

6.如权利要求1-5中任一项所述的复合物，其中所述阳离子寡糖具有式i：

7.如权利要求6所述的复合物，其中，当a是a1时，则：

8.如权利要求6或7所述的复合物，其中所述寡糖具有式ia：

9.如权利要求6所述的复合物，其中所述寡糖具有式ib：

10.如权利要求6所述的复合物，其中所述寡糖具有式ic：

11.如权利要求6-10中任一项所述的复合物，其中r1和r2各自独立地选自ra和-c(o)-ra，并且ra是c1-c20脂肪族。

12.如权利要求6-11中任一项所述的复合物，其中r1和r2各自是–c(o)-ra，并且ra是c1-c14脂肪族。

13.如权利要求6-12中任一项所述的复合物，其中每个ra是c5-c10直链烷基。

14.如权利要求6所述的复合物，其中r1和r2各自是–c(o)-ra，并且每个ra独立地选自

15.如权利要求6-14中任一项所述的复合物，其中x1和x2各自是–s-。

16.如权利要求6-15中任一项所述的复合物，其中y1和y2各自选自c1-c10脂肪族、c0-c4-脂肪族-nhc(o)nh-c0-c4脂肪族、c0-c4-脂肪族-nhc(s)nh-c0-c4脂肪族、c0-c4-脂肪族-c(o)nh-c0-c4脂肪族、c0-c4-脂肪族-c(s)nh-c0-c4脂肪族、c0-c4-脂肪族-nhc(o)-c0-c4脂肪族、c0-c4-脂肪族-nhso2-c0-c4脂肪族和c0-c4-脂肪族-c(o)-c0-c4脂肪族。

17.如权利要求6-16中任一项所述的复合物，其中y1和y2各自是c1-c4脂肪族-nhc(s)nh-c1-c4脂肪族。

18.如权利要求6所述的复合物，其中y1和y2各自是–ch2-ch2-nhc(s)nh-ch2-ch2-。

19.如权利要求6-18中任一项所述的复合物，其中部分x1-y1-z1是

20.如权利要求6-19中任一项所述的复合物，其中部分x2-y2-z2是

21.如权利要求7-20中任一项所述的复合物，其中z1和z2各自独立地选自：n+(m)3、

22.如权利要求6所述的复合物，其中z1和z2各自独立地选自：

23.如权利要求6或7所述的复合物，其中所述寡糖是式id的化合物：

24.如权利要求23所述的复合物，其中所述寡糖是式id-i的化合物：

25.如权利要求6-24中任一项所述的复合物，其还包含一种或多种合适的抗衡离子。

26.如权利要求1-25中任一项所述的复合物，其还包含药学上可接受的表面活性剂。

27.如权利要求26所述的复合物，其中所述药学上可接受的表面活性剂是聚山梨醇酯。

28.如权利要求26或27所述的复合物，其中所述寡糖与所述药学上可接受的表面活性剂的摩尔比为约1:0.0075至约1:3。

29.如权利要求6所述的复合物，其中所述寡糖选自表1。

30.一种增加受试者的靶标中的rna表达或引起所述rna表达增加的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1-29中任一项所述的复合物。

31.如权利要求30所述的方法，其中所述靶标选自肺、肝脏、脾、心脏、脑、淋巴结、膀胱、肾和胰腺。

32.一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1-29中任一项所述的复合物。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患是传染病、癌症、遗传性病症、自身免疫性疾病或罕见病。

34.如权利要求30-33中任一项所述的方法，其中所述复合物肌内施用。

35.如权利要求31-34中任一项所述的方法，其中所述复合物皮下施用。

36.如权利要求1-29中任一项所述的复合物在医药中的用途。

37.如权利要求1-29中任一项所述的复合物用于增加靶标中的rna表达或引起所述rna表达增加的用途。

38.如权利要求1-29中任一项所述的复合物用于治疗疾病、病症或疾患的用途。

39.如权利要求38所述的用途，其中所述疾病、病症或疾患是传染病、癌症、遗传性病症、自身免疫性疾病或罕见病。

技术总结本公开提供了包含阳离子寡糖和RNA的复合物，其中所述阳离子寡糖包含与海藻糖、蔗糖或葡萄糖‑n‑寡糖部分键合的多个阳离子部分，其中n是2‑6，并且所述复合物中N/P的比率小于20:1。技术研发人员：J·莫雷诺·赫雷罗,H·哈斯,S·埃尔巴尔,J·M·加西亚·费尔南德斯,J·M·班尼托·赫尔南德斯,J·洛佩兹·费尔南德斯受保护的技术使用者：生物技术公司技术研发日：技术公布日：2024/8/1