新型雌激素受体下调剂化合物、制备方法及用途

本发明涉及药物化学领域，具体涉及了一种新型雌激素受体下调剂化合物，其制备方法以及在治疗雌激素相关障碍疾病中的用途。

背景技术：

1、雌激素对葡萄糖稳态、免疫强健、骨骼健康、心血管健康、生育能力和神经功能运转起到必不可少的作用。细胞核内的雌激素受体(“er”)是调控细胞周期的转录因子，雌激素(一般为e2)与erα结合，e2会以活性形式影响受体改变其构象并二聚化，共结合结构易位到细胞核并与转录共激活因子相互作用，而与e2不同，他莫昔芬等拮抗分子诱导erα的无活性构象，从而募集转录辅阻遏蛋白。这种er信号传导不仅对于雌性生殖器官的发育和维持是关键的，并且能在保护中枢神经系统、垂体下丘脑轴、高级皮质功能系统和血管系统中发挥作用。在这一领域中的研究已经确认雌激素和er活性的巨大复杂性。为有效抑制er表达，预防和治疗乳腺癌，研究人员的一种想法是根据药物在组织和基因的具体表现，开发选择性表达雌激素样功能的调节剂，选择性雌激素受体调节剂(serm)应运而生。代表药物他莫昔芬最初由imperial chemical industries(ici，现astrazeneca)以商品名nolvadex销售，u.s.专利号no.4,659,516。他莫西芬是被代谢成4-羟基它莫西芬和n-去甲基-4-羟基它莫西芬(其对雌激素受体具有高结合亲和力)的前药。用于防止乳腺癌治疗后的进一步乳腺癌及在乳房切除术和放疗后治疗妇女的淋巴结阳性乳腺癌。许多研究表明该药物具有致癌和遗传毒性作用。大量科学证据表明，他莫昔芬的长期应用与女性继发产生的子宫内膜癌相关，除此之外，他莫昔芬潜在长期治疗过程中也会出现眼部病变、血栓栓塞性疾病以及肝癌的药物毒性反应，最为主要的副作用在于他莫昔芬有反应的一些妇女随时间经历获得性的抗药性。从而使研究人员认为应设计完全消除已知雌激素作用的“纯抗雌激素”(完全拮抗剂)，即选择性雌激素受体下调剂(serd)。上世纪80年代，研究人员开发了一系列17β-雌二醇的甾体7α-烷基酰胺衍生物ici 164384，即氟维司群，则是没有激动剂活性的完全雌激素受体拮抗剂的实例。氟维司群由在u.s.专利no.4,659,516中公开，并且由astra zeneca以商品名faslodex销售。氟维司群用于在进行抗雌激素治疗(如他莫昔芬)无效后，包括雌激素(er)或孕激素受体(pr)阳性的转移性绝经女性乳腺癌患者。氟维司群具有有限的水溶性且只能肌肉(tm)注射，不能口服给药。患者依从性差，临床使用受到限制。除上述作用于雌激素受体的药物外，通过得抑制芳香化酶达到抗雌激素的策略同样得到重视研究，根据该策略所开发的芳香化酶抑制剂(ai)亦可作为控制雌激素依赖性疾病(如激素依赖性乳腺癌)的潜在治疗剂。

2、多种serd、serm和ai现已公开报道。serm方面，雷洛昔芬由eli lilly在1981年(u.s.专利no.4,418,068；5,478,847；5,393,763和5,457，117)公开用于预防乳腺癌和治疗骨质疏松。2011年6月，aragon pharmaceuticals公开了苯并吡喃衍生物和阿考比芬类似物用于治疗它莫西芬耐药性乳腺癌(参见w02011/156518，u.s.专利no.8，455，534和8，299，112)。gdc-0810、azd9496、gdc-0927等已于2013年开始在美国进入临床试验，genentech在us2016/0175289中公开了具有雌激素受体调节活性的一系列四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基化合物且在us2015/0258080中公开了三种化合物(其中之一gdc-0810)靶向雌激素受体的联合疗法。astrazeneca目前正在开发azd9496,一种用于雌激素受体阳性乳腺癌患者的新型的口服雌激素受体下调剂((w0 2014/191726)。上述内容表明，开发新型口服serd仍为目前针对治疗晚期er+乳腺癌的最佳策略。

技术实现思路

1、发明目的：针对上述问题，本发明提供了一种新型雌激素受体下调剂化合物(serd)。

2、本发明的另一目的是提供所述雌激素受体下调剂化合物的制备方法及用途

3、本发明的技术方案是：雌激素受体下调剂化合物，所述化合物的化学结构式如式(i)所示：

4、

5、其中：

6、m是0、1、2、3或4；

7、n是0、1、2、3或4；

8、y选自-c(o)-、-cf2-、环烷基、-ch2-或-chf-中的一种；

9、环a选自苯基、二联苯基、萘基、喹啉基、5-或6-元单环杂芳基、环烷基或者7-、8-、9-或10-元双环杂环基中的一种；

10、环b选自苯基、c5-c6碳环基、5元-6元杂芳基或5元-6元杂环基中的一种；

11、r1选自-ch＝chc(o)r4、-nr5 c(o)c(o)r4、-c(o)r4、-环烷基-c(o)r4、-c2-c6烷基r4、-oc2-c6烷基r4、-sc2-c6烷基r4、-c2-c6亚烯基-c(o)r4、-c2-c6亚炔基-c(o)r4、-ch＝chcoor4、-nr5(co)coor4、-coor4、-c2-c6环烷基-coor4、-oc2-c6烷基r4、-sc2-c6烷基r4、-c2-c6亚烯基-coor4和-c2-c6亚炔基-coor4中的一种；

12、r2和r3均选自氢、芳基、杂芳基、卤素、-cn、-no2、卤代烷基、环烷基、硫醇基、亚硝基、c1-c6烷基、羟基、-o(c1-c6烷基)、-o(c1-c6氟烷基)、-b(or6)2、-or6、-sr6、-n(r6)2、-c(o)or6、-c(o)r6、-c(s)r6、-oso2or6、-oso2r6、-nhso2or6、-nhso2r6、-n(烷基)so2or6、-n(烷基)so2r6、-op(o)(or6)2、-op(o)(r6)2、-p(o)(or6)3、-p(o)(r6)3、-p(o)or6、-p(o)r6、-so2r6、-so2or6、炔、烯、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基或c1-c6氟烷基中的一种或几种；

13、其中，r4选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、氮杂环烷基、环酰胺烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、nr7、n(r7)2、-sr7、or7等基团中的一种；

14、r5选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、氮杂环烷基、环酰胺烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基等基团中的一种；

15、r6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、氮杂环烷基、芳基等基团中的一种；

16、r7选自氢，c2-c8亚甲基，烯烃，炔烃，环烷烃、氮杂环烷基、环酰胺烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基等基团中的一种。

17、进一步的，所述r1选自-coor4、-nh(co)coor4、-ch＝chcoor4、-oc2-c6烷基r4等中的一种。

18、进一步的，所述环a选自苯基、二联苯基、萘基、喹啉基、含氮杂环等的一种；

19、进一步的，所述环b选自苯基或者5-或6-元单环杂环芳基的一种。

20、进一步的，所述雌激素受体下调剂化合物，为如下任一种：

21、

22、进一步的，雌激素受体下调剂化合物的制备方法，其合成路线：

23、

24、步骤一：通过pictet–spengler反应利用甲醛水溶液与稀盐酸加热反应得到中间体1；步骤二：通过酸化成盐后中和得到中间体2；步骤三：通过酰氯化反应得到中间体3；步骤四：通过亲和取代反应得到中间体4-a至4-d；步骤五：通过柱层析法纯化反应得到中间体5-a至5-d；步骤六：通过酰胺化反应得到中间体6-2-a至6-2-d；步骤七：通过脱甲基反应得到中间体7-a至7-d；步骤八：通过选择性保护酚羟基得到中间体8-a至8-d，最后经多步骤9得到终产物b1至b16。

25、其中，烷基化反应所须的化合物可通过对应的酸酐化合物进行，对于上述反应可以使用商业上可获得的或通过本领域技术人员公知的方法合成。

26、酰胺化反应所须的酰氯化合物可由对应的羧酸化合物制备得到。具有取代基的羟基芳酸酯可以先在碱性条件下与卤代烷在芳环上o-烷基化，后在碱性条件下与氨基原料进一步烷基化反应，然后酯基经过碱性水解以容易地制备相应的羧酸化合物。对于上述反应可以使用商业上可获得的或通过本领域技术人员公知的方法合成。

27、本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，包括所述的雌激素受体下调剂化合物及药学上可接受的载体。

28、本发明的另一目的在于提供所述的雌激素受体下调剂化合物在制备治疗雌激素相关障碍疾病中的用途。

29、进一步的，所述雌激素相关障碍疾病为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌、已经转移至骨的癌症或骨损失。

30、进一步的，所述乳腺癌为激素受体阳性转移性乳腺癌、它莫西芬耐药性乳腺癌或三阴性乳腺癌。

31、进一步的，所述的雌激素受体下调剂化合物作为雌激素受体探针方面的应用。

32、本发明的有益效果是：本发明中，一部分化合物具有抑制雌激素受体阳性细胞增殖的效果，具有作为雌激素受体下调剂治疗乳腺癌等相关疾病的潜力，另一部分化合物在不抑制乳腺癌细胞增殖的同时具有对雌激素受体的降解效果，具有成为成为特定工具分子探针的潜力。