一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺的制作方法

本发明涉及辛伐他汀合成相关，具体为一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺。

背景技术：

1、辛伐他汀，商品名为舒降之（zocor），英文名为simvastatin，化学名为2,2-二甲基丁酸1,2,3,7,8,8α-六氢-3,7-二甲基-8-[2-[四氢-4-羟基-6-氧-2h-吡喃-2]乙基]-1-萘，分子式为c25h38o5，分子量为418.57，结构式为

2、。

3、辛伐他汀是他汀类（statin）的降血脂药物，为羟甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。文献资料表明，有降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中总胆固醇(tc)的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇(vldl-c)，低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)水平的作用。临床用于治疗高胆固醇血症、冠心病，控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。

4、辛伐他汀由美国默克公司开发，该品于1988年首次上市，1991年12月获美国fda批准。2000年美国默克的舒降之（zocor）在全球销售榜上排在第二名，销售额为52.8亿美元，2001年达到6 6.7亿美元的巅峰，2002年 为5 5.8亿美元，具有巨大的市场。

5、辛伐他汀是以洛伐他汀为原料半合成而成的hmg-coa还原酶抑制剂，土曲霉发酵产物的合成衍生物，其合成流程图如下：

6、

7、 以上合成方法存在反应步骤多，操作复杂，生产成本较高，同时还存在选择性不足导致副产物多，反应产品后处理不便，产生废弃物多，使得产品的收益率低的不足。

技术实现思路

1、针对上述不足，本发明提供一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺，提供羟基保护以及酯交换反应缩减反应步骤，优化反应工艺，得到一种步骤少，操作简单，成本较低以及反应选择性好，收率高，产物后处理方便的合成工艺路线。本发明技术方案如下所示：

2、一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺，包括以下步骤：

3、

4、第一步，将原料药化合物ⅰ洛伐他汀溶于有机溶剂，加入碱试剂采用羟基保护剂氯甲酸苄酯对其羟基进行保护，分离产物，得到化合物ⅱ；

5、第二步，将化合物ⅱ溶于有机溶剂中，加入化合物ⅲ，加入碱试剂，2atm下加热至40～50℃，反应3～4h，反应结束后，分离产物,得到化合物ⅳ；

6、第三步，将第二步所得化合物ⅳ溶于有机溶剂中，使用氢气和氢化钯（pd/c）对上一步得到的化合物ⅳ进行脱保护，得到目标化合物ⅴ，即辛伐他汀。

7、进一步的，所述第一步反应有机溶剂为二甲基亚砜dmso或二甲基甲酰胺dmf。

8、进一步的，所述第一步反应所用碱试剂为碳酸氢钠，所述保护剂用量为化合物ⅰ的2～3eq，所用羟基保护剂氯甲酸苄酯在0℃下滴入，所述保护剂用量为化合物ⅰ的1.0～1.05eq。

9、进一步的，所述第二步反应有机溶剂为二甲基亚砜或氯仿。

10、进一步的，所述第二步反应的催化剂为碳酸钠，所述碳酸钠的质量分数为化合物ⅱ的2～5wt%。

11、进一步的，所述第三步反应有机溶剂为二甲基甲酰胺（dmf）或二甲基亚砜（dmso）。

12、进一步的，所述第二步反应化合物ⅱ与化合物ⅲ的摩尔比为1：2～3。

13、进一步的，所述第三步反应反应温度为50～60℃。

14、进一步的，所述第三步反应中氢气压强控制在2～3atm。

15、进一步的，所述第三步反应氢化钯的用量为化合物ⅳ的3～5wt%。。

16、本发明的有益效果是：1.本发明的反应路线通过苄基保护防止内酯开环，直接进行酯交换，反应步骤少，操作简单，有效节约反应时间同时有效降低生产成本；2.本发明路线由于苄基的保护使得各步骤选择性高，副产物少，后处理方便，产品收率高，通过压强的控制使得产品的反应时间进一步缩短，提高生产效率；3.本发明的反应路线环保性强，不使用污染性较大的产物，污染性小，同时产物收率高，避免大量废弃物的产生，原子经济性好，可以有效节约生产成本，减低生产污染，适合工业化扩大规模生产。

技术特征：

1.一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺，其特征在于：所述第一步反应有机溶剂为二甲基亚砜dmso或二甲基甲酰胺dmf。

3.根据权利要求1所述的一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺，其特征在于：所述第一步反应所用碱试剂为碳酸氢钠，所述保护剂用量为化合物ⅰ的2～3eq，所用羟基保护剂氯甲酸苄酯在0℃下滴入，所述保护剂用量为化合物ⅰ的1.0～1.05eq。

4.根据权利要求1所述的一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺，其特征在于：所述第二步反应有机溶剂为二甲基亚砜或氯仿。

5.根据权利要求1所述的一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺，其特征在于：所述第二步反应的催化剂为碳酸钠，所述碳酸钠的质量分数为化合物ⅱ的2～5wt%。

6.根据权利要求1所述的一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺，其特征在于：所述第三步反应有机溶剂为二甲基甲酰胺（dmf）或二甲基亚砜（dmso）。

7.根据权利要求1所述的一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺，其特征在于：所述第二步反应化合物ⅱ与化合物ⅲ的摩尔比为1：2～3。

8.根据权利要求1所述的一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺，其特征在于：所述第三步反应反应温度为50～60℃。

9.根据权利要求1所述的一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺，其特征在于：所述第三步反应中氢气压强控制在2～3atm。

10.根据权利要求1所述的一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺，其特征在于：所述第三步反应氢化钯的用量为化合物ⅳ的3～5wt%。

技术总结本发明公开了一种酯交换法合成辛伐他汀的工艺，提供羟基保护以及酯交换反应缩减反应步骤，优化反应工艺，得到一种步骤少，操作简单，成本较低以及反应选择性好，收率高，产物后处理方便的合成工艺。本发明的有益效果是：本发明的反应路线反应步骤少，操作简单，节约反应时间同时有效降低生产成本；本发明路线各步骤选择性高，副产物少，后处理方便，产品收率高；本发明的反应路线环保性强，污染性小，原子经济性好，可以有效节约生产成本，减低生产污染，适合工业化扩大规模生产。技术研发人员：石利平,庞小召,李大伟,罗威,蒋南山,高雨洋受保护的技术使用者：江苏阿尔法药业股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/27