一种地屈孕酮中间体杂质及其制备方法与流程

本发明涉及药物化学，具体涉及一种地屈孕酮中间体杂质及其制备方法。

背景技术：

1、地屈孕酮(dydrogesterone)又称去氢孕酮，cas：152-62-5，化学名为2-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮。地屈孕酮是一种人工合成的孕激素，可用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病，如痛经，子宫内膜异位症，继发性闭经，月经周期不规则，功能失调性子宫出血，经前期综合征，孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产，黄体不足所致不孕症，是目前比较理想的孕激素药物。

2、据文献专利报道，制备地屈孕酮均需要经过光化学反应步骤，光化学反应底物为地屈孕酮双烯缩酮物，其适合规模化生产的合成路线主要为有如下几种：

3、1)专利cn110818760/us4464298。

4、

5、该专利公开了一种以黄体酮为起始原料，经过羰基保护、溴化、消除反应合成地屈孕酮双烯缩酮物，该方法优点为步骤短，收率高，制备的双烯缩酮物纯度高，但缺点为工艺的重复性、稳定性很差，主要是由于溴代反应为自由基反应，难以控制反应进程，实验过程发现反应过程出现反应液颜色由黄变黑，实验即失败，工业化生产风险较大。

6、2)专利wo2013078575/cn103314004

7、3)

8、

9、4)该工艺以7α-羟基黄体酮为原料经缩酮保护、氧化、腙化及脱腙共四步反应来合成地屈孕酮双烯缩酮物，该工艺虽相较于溴代消除工艺流程较长，收率略低，但各步反应均为常规反应，操作简单，各步反应过程及产品质量易于控制，适合工业化生产。

10、5)药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。

11、6)杂质不仅仅存在于最终的药物中，也可能存在于合成药物的各中间体中。通过研究发现，通过上述合成路线2得到的地屈孕酮原料药过程中，腙化反应步骤常会存在一个较大的未知杂质，后处理较难去除，从而使得脱腙反应步骤收率极低，且获得地屈孕酮双烯缩酮物质量差，该杂质不仅提高了地屈孕酮中间体及原料药质量控制的难度，更是提高了工艺的总收率，使得成产成本大大提高。

12、7)为降低该杂质导致的可能的质量风险，发明人以化合物ⅰ(黄体酮)为原料，经羰基保护反应、氧化反应、水解反应及腙化反应一锅法制备得到地屈孕酮中间体杂质化合物i。通过该中间体杂质的延伸研究证明该中间体杂质会对中间体质量控制和产品质量产生确切的质量风险，因此，有必要进行中间体杂质含量限度控制，确保地屈孕酮原料药质量符合要求。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明所要解决的技术问题是克服背景技术的技术缺陷，提供一种地屈孕酮中间体杂质及其制备方法。本发明以黄体酮为原料，经羰基保护反应、氧化反应、水解反应及腙化反应一锅法制备得到地屈孕酮中间体杂质化合物i；本发明合成了一种地屈孕酮中间体杂质化合物i，合成路线简短，原料易得，反应条件温和，操作简便；本发明为地屈孕酮原料药的杂质分析及研究提供了便利，为地屈孕酮的生产和用药安全提供了检测方法及判定的依据。

2、本发明解决上述技术问题所采用的技术方案如下：

3、一种地屈孕酮中间体杂质，其特征在于，所述地屈孕酮中间体杂质的化学名称为：n'-((10r,13s,z)-10,13-二甲基-17-((e)-1-(2-甲苯磺酰肼亚基)乙基)-1,2,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢螺[环戊二烯-3,2'-[1,3]二恶烷]-7(4h)-亚基)-4-甲基苯磺酸基肼,其化学结构如下所示：

4、

5、如上所述一种地屈孕酮中间体杂质的制备方法，其制备路线下：

6、

7、所述制备方法包括如下步骤：

8、化合物ⅳ(黄体酮)与乙二醇、催化剂1和脱水剂在溶剂a中，于15-60℃，搅拌速率为50-300rpm，反应0.5-10h，进行羰基保护反应，反应完成后加入催化剂2和引发剂，持续通入空气，于15-60℃，搅拌速率为50-300rpm，反应20-40h，进行氧化反应，反应完成后反应液40℃浓缩至无液体蒸出，残余物加入溶剂b常温搅拌0.5-1h，过滤，滤液40℃浓缩至无液体蒸出，残余物加入溶剂c和对甲苯磺酰肼，于60-110℃，搅拌速率为50-300rpm，反应2-6h，进行水解和腙化反应，反应完成后反应液60℃浓缩至无液体蒸出，加入溶剂d结晶，过滤，液相制备纯化得到地屈孕酮中间体杂质化合物i。

9、所述黄体酮、乙二醇、催化剂1、脱水剂和溶剂a的添加量比值为1g：1.5-5ml：0.01-0.1g:0.6-2ml：2-10ml；

10、所述催化剂1包括有机酸、无机酸、酰氯类化合物、酯类化合物或有机盐酸盐；和/或

11、所述脱水剂包括原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯和原乙酸三乙酯中的一种或多种；

12、所述溶剂a包括酮类溶剂、酯类溶剂，可以是甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丙酯、甲酸异丁酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸异丙酯、丙酸异丁酯、丙酮、丁酮、戊酮、己酮、环己酮、甲基异丁基甲酮的一种或多种；和/或

13、所述黄体酮、催化剂2、引发剂、和溶剂b的添加量比值为1g：0.1-1.0g：0.002-0.05g：1-5ml；

14、所述催化剂2为n-羟基酞酰亚胺；

15、所述引发剂包括偶氮二异丁基脒盐酸盐、间氯过氧苯甲酸、醋酸过氧叔丁酯、过氧化苯甲酰、过氧化二月桂酰、过氧化-2-乙基已酸叔丁酯、过氧化-2-乙基己酸叔戊酯、过氧乙酸叔丁酯、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化-3,5,5-三甲基己酸叔丁酯、叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过碳酸二环己酯、过碳酸二(2-乙基己酯)、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二甲酸二叔丁酯和偶氮二甲酸二异苯丙酯中的一种或多种；和/或，

16、所述溶剂b为卤代烷烃，可以是二氯甲烷、二氯乙烷等；

17、所述黄体酮、溶剂c和对甲苯磺酰肼的添加量比值为1g：3-15ml：1-2g；

18、所述溶剂c为芳烃溶剂，可以是苯、甲苯、二甲苯等；

19、所述黄体酮和溶剂d的添加量比值为1g：1-5ml；

20、所述溶剂d为醇类溶剂、烷烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂，可以是甲醇、乙醇、正庚烷、正己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁醚、异丙醚等中的一种或多种；和/或，

21、进一步地，所述黄体酮、乙二醇、催化剂1、脱水剂和溶剂a的添加量比值为1g：2-3ml：0.03-0.5g:0.8-1.5ml：3-8ml；

22、优选的，所述催化剂1为对甲苯磺酸；

23、优选的，所述脱水剂为原甲酸三甲酯；

24、优选的，所述溶剂a为乙酸乙酯；

25、优选的，所述黄体酮、催化剂2、引发剂、和溶剂b的添加量比值为1-5ml；1g：0.2-0.8g：0.005-0.03g：2-5ml；

26、优选的，所述催化剂2为n-羟基酞酰亚胺；

27、优选的，所述引发剂为过氧化苯甲酰；

28、优选的，所述溶剂b为二氯甲烷；

29、优选的，所述黄体酮、溶剂c和对甲苯磺酰肼的添加量比值为1g：5-10ml：1.2-1.7g；

30、优选的，所述溶剂c为甲苯；

31、优选的，所述黄体酮和溶剂d的添加量比值为1g：1-4ml；

32、优选的，所述溶剂d为甲醇；

33、本发明的有益效果是：

34、(1)本发明以黄体酮为原料，经羰基保护反应、氧化反应、水解反应及腙化反应制备得到地屈孕酮中间体杂质化合物i；

35、(2)本发明合成了一种地屈孕酮中间体杂质化合物i，合成路线简短，原料易得，反应条件温和，一锅法操作简便；

36、(3)本发明为地屈孕酮原料药的杂质分析及研究提供了便利，为地屈孕酮的生产质量控制提供了有效保障；

37、(4)为了优化工艺、开发中间体控制策略和地屈孕酮质量控制，本发明开发了化合物i的化学合成制备方法，所制备的杂质样品经标定可作为杂质对照品供工艺研究的加标试验、中间体质量研究和中间体质量控制研究等使用。