一种合成一甲基奥瑞他汀E的中间体的盐及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物化学，具体涉及一种合成一甲基奥瑞他汀e的中间体的盐及其制备方法和应用。

背景技术：

1、一甲基奥瑞他汀e(mmae)是一种抗有丝分裂剂，通过阻断微管蛋白的聚合抑制细胞有丝分裂，在抗体偶联药物(adc)中颇受关注，在临床前研究中显示出对多种淋巴瘤，白血病和实体瘤的有效体外和体内活性。(3r,4s,5s)-4-((s)-2-氨基-n,3-二甲基丁酰胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚酸叔丁酯作为合成制备mmae产品的关键中间体，在医药合成及生物抗体等方面有巨大的开发利用价值。但是该中间体是游离碱，在室温常态下为粘稠油状物固体，在物料储存、称量和分装上，十分不方便，对正常的生产存在严重影响。

2、因此，如何提供一种能够有效避免(3r,4s,5s)-4-((s)-2-氨基-n,3-二甲基丁酰胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚酸叔丁酯中间体形态对生产产生影响的方案，成为了亟待解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种合成一甲基奥瑞他汀e的中间体的盐及其制备方法和应用。本发明提供的一甲基奥瑞他汀e的中间体的盐为晶体固体，相比(3r,4s,5s)-4-((s)-2-氨基-n,3-二甲基丁酰胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚酸叔丁酯的粘稠油状物固体，在物料储存、称量和分装方面具有显著的优势，并且对后续制备合成没有明显影响。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供了一种合成一甲基奥瑞他汀e的中间体((3r,4s,5s)-4-((s)-2-氨基-n,3-二甲基丁酰胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚酸叔丁酯)的盐，所述中间体的盐的结构如式i所示：

4、

5、x选自氯化氢、苹果酸、扁桃酸、丁二酸、柠檬酸、草酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、苯甲酸、三氟乙酸或苯磺酸。

6、上述特定盐为晶体固体，相比(3r,4s,5s)-4-((s)-2-氨基-n,3-二甲基丁酰胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚酸叔丁酯的粘稠油状物固体，在物料储存、称量和分装方面具有显著的优势，并且对后续mmae的制备合成没有明显影响。

7、优选地，所述x选自氯化氢、扁桃酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸或甲磺酸。

8、优选地，所述x选自对甲苯磺酸。

9、第二方面，本发明提供了如上所述的合成一甲基奥瑞他汀e的中间体的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

10、将(3r,4s,5s)-4-((s)-2-氨基-n,3-二甲基丁酰胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚酸叔丁酯与x分别与溶剂混合，之后将(3r,4s,5s)-4-((s)-2-氨基-n,3-二甲基丁酰胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚酸叔丁酯的溶液与x的溶液混合，之后搅拌、过滤、干燥，即得到所述合成一甲基奥瑞他汀e的中间体的盐；

11、所述x具有和如上所述所述相同的限定范围。

12、优选地，所述溶剂包括甲基叔丁基醚(mtbe)。

13、优选地，所述与x的溶液混合的温度为15-25℃，例如15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

14、优选地，所述搅拌的温度为15-25℃，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

15、第三方面，本发明还提供了如上所述的合成一甲基奥瑞他汀e的中间体的盐在制备一甲基奥瑞他汀e中的应用。

16、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

17、本发明提供了一种合成一甲基奥瑞他汀e的中间体((3r,4s,5s)-4-((s)-2-氨基-n,3-二甲基丁酰胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚酸叔丁酯)的盐，其为晶体固体，相比(3r,4s,5s)-4-((s)-2-氨基-n,3-二甲基丁酰胺基)-3-甲氧基-5-甲基庚酸叔丁酯的粘稠油状物固体，在物料储存、称量和分装方面具有显著的优势，并且对后续mmae的制备合成没有明显影响。

技术特征：

1.一种合成一甲基奥瑞他汀e的中间体的盐，其特征在于，所述中间体的盐的结构如式i所示：

2.根据权利要求1所述的合成一甲基奥瑞他汀e的中间体的盐，其特征在于，所述x选自氯化氢、扁桃酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸或甲磺酸。

3.根据权利要求2所述的合成一甲基奥瑞他汀e的中间体的盐，其特征在于，所述x选自对甲苯磺酸。

4.一种根据权利要求1-3中任一项所述的合成一甲基奥瑞他汀e的中间体的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括甲基叔丁基醚。

6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述与x的溶液混合的温度为15-25℃。

7.根据权利要求4-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的温度为15-25℃。

8.一种根据权利要求1-3中任一项所述的合成一甲基奥瑞他汀e的中间体的盐在制备一甲基奥瑞他汀e中的应用。

技术总结本发明提供了一种合成一甲基奥瑞他汀E的中间体的盐及其制备方法和应用，所述中间体的盐的结构如式I所示。本发明提供的一甲基奥瑞他汀E的中间体的盐为晶体固体，相比(3R,4S,5S)‑4‑((S)‑2‑氨基‑N,3‑二甲基丁酰胺基)‑3‑甲氧基‑5‑甲基庚酸叔丁酯的粘稠油状物固体，在物料储存、称量和分装方面具有显著的优势，并且对后续制备合成没有明显影响。技术研发人员：徐峰,张江坤,孙宇,苏迪厄,魏旭东受保护的技术使用者：无锡药明合联生物技术有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/9