一种基于紫外光固化的、包裹水溶性搭载物的脆性胶囊的制备技术及其应用

本发明属于生物工程，具体涉及一种用于包裹水溶性分子、药物、生物活性物质的紫外光固化脆性胶囊的制造方法及其应用。

背景技术：

1、具有触发释放特性的载体研发是材料、药物控释领域中的一个重要挑战。具有刺激响应性的胶囊可作为上述物质的有效载体，已广泛用于封装各种有价值的货物，包括纳米材料、水溶性分子、药物、生物活性物质等，以便实现搭载货物的储存与运输。同样重要的是，当胶囊对外部刺激作出反应时，应释放封装货物以发挥其功能，搭载药物的可控释放以实现定点治疗等。各种外部刺激，包括温度、ph、光、磁场等，可通过壳材料的化学或物理变化进而实现搭载货物的触发释放。虽然这些特殊功能在货物控释方面起到了良好的效果，其直接改变壳层结构或者限定壳层材质的先决条件，在很大程度上影响了壳层本身的强度以及稳定性，进而影响搭载货物的储存时间。此外，为实现壳层材料的多功能性，通常需要复杂的合成或制造流程，其时间或合成成本甚至高于搭载货物本身价值。力学响应是一个绕过该限制的简单易行的策略，当壳体材料经历物理变化时，例如压力诱导壳层熔化、孔隙率变化或直接破裂，即可通过壳壁的机械裂纹或者破碎触发释放。同时，力学控释胶囊本身要求具有一定的结构强度以实现搭载货物触发前的稳定搭载，这也为搭载货物的长期储存提供了基础。

2、常规脆性胶囊由壁材和芯材两部分构成，其中壁材起密封作用，其结构强度直接影响胶囊成品的储存环境要求以及储存时长；芯材为对壁材无溶解性的液体或混悬液。常规的力学刺激破碎方法通常为外力挤压促使壳层破裂。而为实现力学刺激精确控制，壳层硬度与均匀度是一个十分重要的控制参数。柔软的壳层可产生较大的形变，在形变过程中容易产生极细微的裂缝进而导致芯材的渗漏；不均匀的壳层中，薄弱部分壳层容易在较小的力学刺激下先行破裂，进而影响力学控释精准性以及可控性，也在一定程度上影响了胶囊本身的储存能力。因此生产过程中的壳层均匀度控制便变得十分重要。

3、已有的脆性胶囊制备方法中，已经产业化应用的主要有滴制法与界面聚合法。而符合制备壁材薄，破碎压力范围窄和生物相容性要求，能实现水溶性及醇溶性搭载物包埋并进行长期储存的脆性胶囊，目前国内外暂无成功的产品及研发方案。目前的方案中，加工工艺不成熟、成品质量不稳定、胶囊破碎强度不达标、批量生产困难等一系列问题仍然是这一产品量产化应用的主要障碍。例如，已有的用于脆性胶囊制造的生产工艺(专利cn105536656 a、cn101564667a、cn102824887a)，通常利用水性高分子为壁材材料，利用锐孔成型法制得雏形胶囊后经离子聚合固化壁材，干燥后制得脆性胶囊，这类亲水性壁材通常用于制备含有油溶性香精、药物芯材的脆性胶囊。而对于水溶性香精/药物，现有方法通常将其搭载于可与水/醇互溶的酯类溶剂内(cn 106215818 a)，因此其搭载量通常较低，严重影响产品品质。

4、锐孔成型法是一类基于液滴微流控体系，综合利用悬滴形成时所受的力实现的液滴乳化方式。现有锐孔成型法用于脆性胶囊生产的工艺，通常只能使用不易挥发的油性溶剂作为芯材，以此搭载各类油溶性香精及其他物质。针对这类芯材，采用离子交联或低温固化的温敏性材料作为壁材，进而进行芯材封装。这类用于封装的壁材通常具有柔软柔韧的特性，因而获得的壳层不具有较强的机械稳定性，容易受压变形造成漏液。此外，针对水相芯材，目前尚无成熟方案对其进行封装，并在常规仓储环境下实现内部活性物质的长期储存。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明提供一种基于微流控液滴技术，使用锐孔成型法制备的，包裹水溶性分子、药物、生物活性物质的紫外光固化脆性胶囊的制备技术及其应用。

2、本发明使用一类可快速光固化的疏水壁材材料，利用油包水胶囊形成后的短暂稳定时间窗口，施加局部扰动使壳层厚度均匀化，同时施加紫外光照射实现壁材的快速交连固化，形成具有足够机械强度，破碎强度可控可调胶囊壳层，并实现破碎后搭载货物的完全释放。

3、为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

4、一种包裹水溶性搭载物的脆性胶囊的制备方法，包括以下步骤：

5、(1)制备壁材原液、芯材原液：

6、将光引发剂溶于壁材中得到壁材原液，将水溶性搭载物溶于含有表面活性剂的芯材溶液中得到芯材原液；所述壁材为可光固化疏水有机材料；

7、(2)锐孔法制备微胶囊：将壁材原液和芯材原液混合，以锐孔法得到雏形囊泡；

8、(3)固化：雏形囊泡浸泡于固化液中，并以紫外光源对雏形囊泡进行照射，完成壁材固化，得到脆性胶囊。

9、上述技术方案中，进一步地，所述的紫外光源波长范围254-450nm，光照强度0.2-20w/cm2，芯材原液和壁材原液的流量比为1:1～6:1。

10、上述技术方案中，进一步地，所述步骤(3)紫外光源对雏形囊泡进行照射时，同时对固化液施加扰动，扰动频率为100-200rpm。

11、上述技术方案中，进一步地，所述可光固化疏水有机材料主链为乙二醇、聚乙二醇、丙二醇，聚丙二醇、聚乳酸、聚乙烯、甘油或聚甘油；光交联基团为丙烯基、甲基丙烯基或降冰片烯基；所述光固化疏水有机材料选自所述主链与所述光交联基团的任意组合；

12、上述技术方案中，进一步地，所述光引发剂为光引发剂659、光引发剂379、光引发剂369、光引发剂819、光引发剂1173、光引发剂2959、安息香二甲醚、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂中的一种或几种；光引发剂添加浓度为0.05～3％。

13、所述壁材以溶剂溶解时，所述溶剂选自液体石蜡、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二甲基硅油、植物油、四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、环戊烷中的一种或几种的组合。

14、上述技术方案中，进一步地，所述聚乙二醇的聚合度为1-10，所述聚丙二醇的聚合度为1-10，所述聚乳酸的聚合度为1-22000，所述聚乙烯的聚合度为1-34000，所述聚甘油的聚合度为1-12000；优选地，所述聚乳酸的聚合度为2-200，所述聚乙烯的聚合度为3-510，所述聚甘油的聚合度为1-150。

15、上述技术方案中，进一步地，所述表面活性剂选自聚乙烯醇、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、司盘80、司盘60、司盘40、司盘20、吐温80、吐温60、吐温40、吐温20中的一种或几种的组合，质量浓度为1-20％；

16、所述芯材溶液所用溶剂选用水、乙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、异丙醇、1-丁醇中的一种或几种；

17、所述水溶性搭载物为可溶性盐的水溶液、水溶功能性小分子、水溶性药物或水溶性生物活性物质。

18、上述技术方案中，进一步地，所述可溶性盐为ca2+、fe3+、fe2+、cu2+、zn2+、ba2+的可溶性盐中的一种或几种；

19、所述水溶功能性小分子选用光引发剂、交联剂、吸光剂、荧光剂、催化剂、防腐剂、麻醉剂、兴奋剂、洗涤剂、离子交换剂、沉淀剂中的一种或几种；优选的，选自光引发剂、交联剂、荧光剂、防腐剂、沉淀剂中的一种或几种；

20、所述水溶性药物选自中药材、中药饮片、中成药、中西成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品、诊断药品中的一种或几种；

21、所述水溶性生物活性物质选自活细胞、核酸、蛋白质、香料、纳米颗粒和量子点中的一种或几种；

22、所述水溶性搭载物在芯材原液中的质量浓度为0.05-3％。

23、上述技术方案中，进一步地，所述固化液为包含ca2+、fe3+、fe2+、cu2+、zn2+、ba2+中一种或几种的可溶性盐溶液，可溶性盐的质量浓度为2-20％。

24、上述技术方案中，进一步地，所述步骤(3)所得脆性胶囊进行浸泡、干燥；优选地，浸泡所用的浸泡液为单宁酸，丙三醇，乙醇，乙二醇，丁四醇，聚乙烯醇中的一种或几种，浸泡液的质量浓度1～60％。

25、前述脆性胶囊在自修复框架材料、药物储存与递送胶囊或生物活性物质封装材料中的应用。

26、本发明采用小分子可光固化疏水材料作为壁材，使用锐孔成型法形成油包水胶囊后直接落入固化池中，立即施加扰动并施加紫外光诱发壁材交联固化。基于悬滴式锐孔成型喷头，以准静态条件下形成的胶囊液滴粒径仅由雏形胶囊自身所受的重力、界面力、喷头尺寸以及胶囊壁材和芯材的流量关系控制，与液相流速无关，因此可在控制壁/芯材输入流量小于阈值流量的条件下，无视输入流速生产粒径相同的胶囊液滴。制得的胶囊投入浸泡液中浸泡72小时后捞出，低温高湿晾至表面干燥后冷藏。

27、与现有技术相比，本发明的有益效果：

28、1)对比传统使用水性高分子壁材的小分子、药物、生物活性物质搭载胶囊生产工艺体系，本发明创新性的选用了一类可光固化的疏水材料作为壁材，其较高的疏水性使其能够隔绝芯材与空气环境，大幅降低水性芯材内搭载物由于长期保存所造成的质量损失，实现水溶、醇溶性搭载物的长期、高效包封，解决了行业内亲水性搭载物无法实现长期包封的瓶颈问题；

29、2)对比传统胶囊生产工艺，本发明所提出的基于微流控技术的胶囊生产工艺，能够在稳定生产结构完整微胶囊的同时保证壁材厚度的均匀性，大幅提高胶囊整体的结构强度，并缩小了破碎强度范围，使其具有精确的力学控释性能，进而能够应用于各类力学响应的应用环境中。

30、3)对比传统脆性胶囊，本发明工艺所利用的光固化工艺，在保持产出产品外形美观，成品率高，粒径、破裂强度可控的同时，大幅简化生产流程，实现产品的一步法连续生产；

31、4)对比传统脆性胶囊生产工艺，本发明所提出的脆性胶囊生产装置除了可用于制备油包水脆性胶囊以外，同样可适用于传统水性壁材胶囊的生产，并保持与传统生产工艺相近的胶囊品质，大幅拓宽了脆性胶囊芯材的选择范围，提高了产品多样性；

32、5)对比传统脆性胶囊生产工艺，本发明所提出的脆性胶囊生产工艺有效解决了已有胶囊壁材体系机械稳定性差、结构强度不足的问题，能够大幅提高胶囊壳层厚度的均匀度，显著提高壳层强度，有效解决了现有脆性胶囊强度不足、易碎等问题。