一种异烟肼-乳清酸盐型及其药物组合物和应用

本发明涉及药物结晶，具体涉及一种异烟肼-乳清酸盐型及其药物组合物和应用。

背景技术：

1、异烟肼是一种合成抗菌剂，具有抑菌和杀菌作用，对结核分枝杆菌有着强大的治疗效果，自1952年以来一直用于治疗结核病，目前被广泛用作治疗潜伏性和活动性结核病的一线药物。异烟肼室温条件下在水中的溶解度为125mg/ml，具有很高的溶解度；同时，异烟肼在口服后被迅速吸收，而后被快速代谢排出，由于这种快速代谢的特征，异烟肼在服用后难以在一段时间保持治疗所需浓度。频繁给药是结核病治疗的依从性较差的一个原因。异烟肼压片性能不佳，提高其压片性能有利于工业生产。

2、乳清酸具有药用价值，广泛存在于根茎类蔬菜中。

3、晶体工程学为改善原料药的物理化学性质提供了新的途径：将原料药制成药物共晶或盐，以改善原料药的物理化学性质，使原料药具有更好的使用效果。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的第一目的是提供一种具有缓释作用、压片性能优良的异烟肼-乳清酸盐型，第二目的是提供包含所述异烟肼-乳清酸盐型的药物组合物，第三目的是提供一种所述异烟肼-乳清酸盐型的药物应用。

2、技术方案：一种异烟肼-乳清酸盐型，分子式为[c6h8n3o]+·[c5h3n2o4]-，由异烟肼阳离子和乳清酸阴离子组成，二者的摩尔比为1:1；具有如下结构：

3、

4、具体的，乳清酸分子羧基的氢原子转移至异烟肼吡啶环的氮原子，在羧基的氧原子与吡啶环的氮原子之间形成分子间氢键，构成异烟肼-乳清酸盐型。

5、优选的，上述异烟肼-乳清酸盐型单晶的x-射线粉末衍射谱图，在衍射角2θ±0.1°为：6.2°、9.1°、12.4°、16.8°、18.2°、24.3°、28.5°处有特征峰。

6、优选的，上述异烟肼-乳清酸盐型的x-射线粉末衍射谱图中，在衍射角2θ±0.1°为6.2°、9.1°、12.4°、16.8°、18.2°、24.3°、25.7°、28.1°、28.5°、29.3°处有特征峰。

7、优选的，上述异烟肼-乳清酸盐型的x-射线粉末衍射谱图中，在衍射角2θ±0.1°为6.2°、9.1°、12.4°、16.8°、18.2°、22.9°、23.3°、24.3°、25.7°、28.1°、28.5°、29.3°处有特征峰。

8、优选的，上述异烟肼-乳清酸盐型的x-射线粉末衍射谱图中，在衍射角2θ±0.1°为6.2°、9.1°、12.4°、16.8°、18.2°、22.9°、23.3°、24.3°、24.9°、25.7°、27.4°、28.1°、28.5°、29.3°、31.3°、38.7°处有特征峰。

9、优选的，上述异烟肼-乳清酸盐型的x-射线粉末衍射谱图中，在衍射角2θ±0.1°为6.2°、9.1°、12.4°、16.8°、18.2°、20.3°、22.9°、23.3°、24.3°、24.9°、25.7°、26.7°、27.4°、28.1°、28.5°、29.3°、31.3°、32.7°、33.9°、35.0°、38.7°处有特征峰。

10、优选的，上述异烟肼-乳清酸盐型为单斜晶系，在-80℃测试时晶胞参数为：α＝90°，β＝93.25°，γ＝90°。

11、优选的，上述异烟肼-乳清酸盐型在227-238℃间具有一个特征熔融峰，峰温为235℃。

12、上述异烟肼-乳清酸盐型的制备方法选自以下任一方法：

13、方法一：将异烟肼和乳清酸以摩尔比为1:1混合于水中，加热至完全溶解，于室温下静置降温，得到异烟肼-乳清酸盐型；

14、方法二：将异烟肼和乳清酸以摩尔比为1:1在超纯水中混合，在室温下搅拌，将得到的沉淀离心、干燥后，得到异烟肼-乳清酸盐型；

15、方法三：将异烟肼和乳清酸以摩尔比为1:1在无水乙醇中混合，在室温下搅拌，将得到的沉淀离心、干燥后，得到异烟肼-乳清酸盐型；

16、方法四：将异烟肼和乳清酸以摩尔比为1:1混合后置于研磨罐中，进行研磨后得到异烟肼-乳清酸盐型。

17、本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含上述异烟肼-乳清酸盐型，以及药学上可接受的载体。

18、本发明所述的异烟肼-乳清酸盐型及药物组合物，可应用于制备异烟肼缓释制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，制剂可以加入香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂等常用药用辅料。

19、有益效果：与现有技术相比，本发明的显著效果是：

20、1、在本发明中，利用乳清酸分子羧基的氢原子转移至异烟肼吡啶环的氮原子，在羧基的氧原子与吡啶环的氮原子之间形成分子间氢键，得到异烟肼-乳清酸盐型，该盐型晶体结构明确，有良好的稳定性。

21、2、异烟肼-乳清酸盐型特殊的晶体结构，使得异烟肼在模拟胃液、模拟肠液中溶出速率明显降低，达到异烟肼缓释的目的，乳清酸起到缓释的作用。

22、3、本发明首次制备得到异烟肼-乳清酸盐型，且制备方法简单易行，条件温和。

23、4、对本发明制备的异烟肼-乳清酸盐型进行压片实验，压制压力超过150mpa时，所得片剂抗拉强度超过异烟肼片剂抗拉强度，且压制压力继续增大，所得片剂抗拉强度远超异烟肼片剂抗拉强度，证明了该盐型相较于异烟肼有着显著的压片性能提升。

技术特征：

1.一种异烟肼-乳清酸盐型，分子式为[c6h8n3o]+·[c5h3n2o4]-，由异烟肼阳离子和乳清酸阴离子组成，二者的摩尔比为1:1；具有如下结构：

2.根据权利要求1所述的异烟肼-乳清酸盐型，其特征在于：所述异烟肼-乳清酸盐型的x-射线粉末衍射谱图，在衍射角2θ±0.1°为：6.2°、9.1°、12.4°、16.8°、18.2°、24.3°、28.5°处有特征峰。

3.根据权利要求1所述的异烟肼-乳清酸盐型，其特征在于：所述异烟肼-乳清酸盐型的x-射线粉末衍射谱图中，在衍射角2θ±0.1°为6.2°、9.1°、12.4°、16.8°、18.2°、24.3°、25.7°、28.1°、28.5°、29.3°处有特征峰。

4.根据权利要求1所述的异烟肼-乳清酸盐型，其特征在于：所述异烟肼-乳清酸盐型的x-射线粉末衍射谱图中，在衍射角2θ±0.1°为6.2°、9.1°、12.4°、16.8°、18.2°、22.9°、23.3°、24.3°、25.7°、28.1°、28.5°、29.3°处有特征峰。

5.根据权利要求1所述的异烟肼-乳清酸盐型，其特征在于：所述异烟肼-乳清酸盐型的x-射线粉末衍射谱图中，在衍射角2θ±0.1°为6.2°、9.1°、12.4°、16.8°、18.2°、22.9°、23.3°、24.3°、24.9°、25.7°、27.4°、28.1°、28.5°、29.3°、31.3°、38.7°处有特征峰。

6.根据权利要求1所述的异烟肼-乳清酸盐型，其特征在于：所述异烟肼-乳清酸盐型的x-射线粉末衍射谱图中，在衍射角2θ±0.1°为6.2°、9.1°、12.4°、16.8°、18.2°、20.3°、22.9°、23.3°、24.3°、24.9°、25.7°、26.7°、27.4°、28.1°、28.5°、29.3°、31.3°、32.7°、33.9°、35.0°、38.7°处有特征峰。

7.根据权利要求1所述的异烟肼-乳清酸盐型，其特征在于：所述异烟肼-乳清酸盐型为单斜晶系，在-80℃测试时，其晶胞参数为：α＝90°，β＝93.25°，γ＝90°。

8.根据权利要求1所述的异烟肼-乳清酸盐型，其特征在于：所述异烟肼-乳清酸盐型在227-238℃间具有一个特征熔融峰，峰温为235℃。

9.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-8任一项所述的异烟肼-乳清酸盐型，以及药学上可接受的载体。

10.一种如权利要求1-8任一项所述的异烟肼-乳清酸盐型或权利要求9所述的药物组合物，在异烟肼缓释制剂中的应用。

技术总结本发明公开了一种异烟肼‑乳清酸盐型及其药物组合物和应用，该盐型的结构单元中包含异烟肼阳离子和乳清酸阴离子，二者的摩尔比为1:1；乳清酸分子羧基的氢原子转移至异烟肼吡啶环的氮原子，在羧基的氧原子与吡啶环的氮原子之间形成分子间氢键，构成异烟肼‑乳清酸盐型，该盐型能够平衡异烟肼与乳清酸的水溶性，使异烟肼在模拟胃液、模拟肠液中能够实现缓释效果。与单一的异烟肼成分相比，能够在更长的时间内保持治疗所需浓度，避免频繁给药。此外，该异烟肼‑乳清酸盐型的制备方法简单易行，制得的盐型物理稳定性良好，压片性能相较于异烟肼显著提升，利于规模化生产。技术研发人员：王林,周航,张明,徐晓燕受保护的技术使用者：江苏农林职业技术学院技术研发日：技术公布日：2024/9/17