双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物及其制备方法及应用

本发明涉及化学技术和药学，尤其是一种双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物及其制备方法及应用。

背景技术：

1、根据药物设计的活性骨架拼接原理，把两个或多个具有生物活性骨架拼接成一个潜在生物活性的多骨架分子在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)山酮素(xanthone)常见于藤黄、菟丝子、芒果、金丝桃等植物属别当中，目前被发现的山酮素就有超过200种,而藤黄属的山竹因富含47种以上的山酮素而又被称作“山酮之王”。经研究发现山酮素衍生物具有较强的抗肿瘤活性，有助于对抗多种癌症。其中，六氢山酮素(hexahydroxanthone)作为一类山酮素衍生物，存在多手性中心,也被描述为privilegedbackbones“优势骨架”，其迷人的结构激发天然产物化学家的广泛兴趣。(2)螺环氧化吲哚类生物碱广泛存在于天然产物和药物分子中，因其具有独特的骨架结构在生物制药领域有重要的应用价值，吸引了更广泛的研究。(3)吡咯啉酮骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，例如,图2中活性化合物ipr-1110和2hpyrrolinone是upar蛋白相互作用的抑制剂，它们可以提供有价值的化学探针来进一步探索受体在包括癌症转移在内的一系列病理过程中的作用。鉴于吡咯啉酮骨架和六氢山酮素骨架以及氧化吲哚骨架具有潜在的生物活性，因此，将吡咯啉酮骨架拼接到天然产物分子六氢山酮素骨架和螺环氧化吲哚骨架上，合成一系列新的潜在多活性官能团的双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值(如图2所示)。

技术实现思路

1、本发明的目的是：提供一种双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。

2、本发明还发现该类化合物在防治肿瘤疾病药物中的应用。

3、本发明是这样实现的：一种双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物，该化合物具有如下通式(ⅰ)的结构：

4、

5、式中，r1为甲氧基、甲基、卤素或氢；r2为甲基、异丙基、卤素或氢。

6、具体为如下结构式之一:

7、

8、双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物的制备方法，其特征在于：将各种取代的3-色原酮-氧化吲哚4c合成子1,和3-烯-2-羰基吡咯烷2溶解在有机溶剂中，在有机碱的催化作用下,进行[4+2]环加成反应，获得双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物3。

9、合成路线如下：

10、

11、其中合成路线中的化合物，其取代基满足式中，r1为甲氧基、甲基、卤素或氢；r2为甲基、异丙基、卤素或氢。

12、所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或乙腈。

13、所述的有机碱为dabco或三乙胺或dbu或金鸡纳碱。

14、反应机理举例如下：

15、

16、双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物在防治肿瘤疾病药物中的应用。

17、通过采用上述技术方案，以各种取代的3-色原酮-氧化吲哚4c合成子1,和3-烯-2-羰基吡咯烷2溶解在有机溶剂中，在有机碱的催化作用下,进行[4+2]环加成反应，获得双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物3。该类化合物包含潜在生物活性吡咯啉酮骨架和螺环氧化吲哚骨架以及六氢山酮素骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。且该骨架化合物可以作为防治肿瘤疾病潜在药物。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。

技术特征：

1.双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物，其特征在于：该化合物具有如通式(ⅰ)所示的结构：

2.一种如权利要求1所述的双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物的制备方法，其特征在于：将各种取代的3-色原酮-氧化吲哚4c合成子1,和3-烯-2-羰基吡咯烷2溶解在有机溶剂中，在有机碱的催化作用下,进行[4+2]环加成反应，获得双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物3；

3.根据权利要求2所述的双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或乙腈。

4.根据权利要求2所述的双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为dabco或三乙胺或dbu或金鸡纳碱。

5.一种如权利要求1所述的双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物在防治肿瘤疾病药物中的应用。

技术总结本发明公开了双螺环[吡咯啉酮‑氧化吲哚‑六氢山酮素]拼接化合物3，本发明以以各种取代的3‑色原酮‑氧化吲哚4C合成子1,和3‑烯‑2‑羰基吡咯烷2溶解在有机溶剂中，在有机碱的催化作用下,进行[4+2]环加成反应，获得双螺环[吡咯啉酮‑氧化吲哚‑六氢山酮素]拼接化合物3。该类化合物包含潜在生物活性吡咯啉酮骨架和螺环氧化吲哚骨架以及六氢山酮素骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源。且该类骨架化合物3对人白血病细胞(K562)，人前列腺癌(PC‑3)和人非小细胞肺癌肺癌(A549)具有肿瘤生长抑制活性作用，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。技术研发人员：李午戊,刘雄利,石庆辉,张敏,田又平受保护的技术使用者：咸阳师范学院技术研发日：技术公布日：2024/9/17