靶向干预HHIPL2-HNF1A调控轴在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用

本发明涉及靶向干预hhipl2-hnf1a调控轴在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用，属于生物医学。

背景技术：

1、肺癌是常见的人类恶性肿瘤之一，其高侵袭性与高肿瘤异质性为人类的健康带来了严重威胁。肺癌主要分为两大病理类型，小细胞肺癌与非小细胞肺癌(non-small celllung cancer,nsclc)，其中nsclc约占肺癌确诊病例的85％，又可进一步分为肺鳞癌、肺腺癌与肺大细胞癌。nsclc现有的治疗手段主要包括手术切除，辅助性放化疗、靶向治疗与免疫治疗等，近年来，针对egfr、kras等基因突变的靶向药在nsclc个体化治疗中为患者带来了确切的生存收益。然而，现有靶向药物在治疗过程中往往会导致肿瘤细胞耐药性的产生，进而加速nsclc患者进入癌症终末阶段。因此，发现新的驱动基因或信号通路轴并以此为靶点开发新的干预药物，对于nsclc患者预后改善极为重要。

2、小干扰rna(small interfering rna，sirna)是一种双链rna，由19-25对核苷酸组成，是rna干扰技术中的关键组分。sirna经过转染进入细胞以后，与rna诱导的沉默复合体(rna-induced silencing complex，risc)结合，随后sirna的一条正义链降解，其剩余的反义链将指导risc以碱基互补配对原则结合目的mrna，最后诱导该mrna降解，从而达到抑制靶基因表达的目的。设计出具备高特异性与高干扰效率的sirna将在nsclc靶向治疗中发挥重要价值。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了靶向干预hhipl2-hnf1a调控轴在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用。

2、本发明的技术方案如下：

3、hhipl2-hnf1a调控轴作为药物靶点在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用。

4、根据本发明优选的，所述hhipl2-hnf1a调控轴包括hhipl2基因和hnf1a基因。

5、根据本发明优选的，所述hhipl2基因的mrna核苷酸序列如seq id no.1所示，所述hnf1a基因的mrna核苷酸序列如seq id no.2所示。

6、根据本发明优选的，所述抗非小细胞肺癌药物以hhipl2与hnf1a基因作为干预靶点，以干扰hhipl2与hnf1amrna为基础，能够高效且特异性抑制hhipl2与hnf1a基因的表达水平。

7、根据本发明优选的，所述抗非小细胞肺癌药物为sirna、shrna、microrna或hhipl2与hnf1amrna化学抑制剂。

8、特异性干扰hhipl2基因表达的sirna和特异性干扰hnf1a基因表达的sirna在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用。

9、根据本发明优选的，所述特异性干扰hhipl2基因表达的sirna的靶向核苷酸序列如seq id no.3所示，所述特异性干扰hnf1a基因表达的sirna的靶向核苷酸序列如seq idno.4所示。

10、根据本发明优选的，所述抗非小细胞肺癌药物中特异性干扰hhipl2基因表达的sirna和特异性干扰hnf1a基因表达的sirna的摩尔比为1:1。

11、一种抗非小细胞肺癌药物，所述抗非小细胞肺癌药物包含特异性干扰hhipl2基因表达的sirna和特异性干扰hnf1a基因表达的sirna。

12、根据本发明优选的，所述特异性干扰hhipl2基因表达的sirna的靶向核苷酸序列如seq id no.3所示，所述特异性干扰hnf1a基因表达的sirna的核苷酸序列如seq id no.4所示。

13、有益效果：

14、本发明首次发现靶向抑制hhipl2-hnf1a信号通路的活性，相比于单独干扰hhipl2或hnf1a的表达水平，可以更有效抑制非小细胞肺癌的细胞增殖、迁移与侵袭。本发明所设计的simix能够同时特异性敲低hhipl2与hnf1amrna水平，在转染相同剂量sirna的情况下，非小细胞肺癌细胞功能实验显示，simix相比于sihhipl2或sihnf1a具备更有效的抗肿瘤作用。因此，可将hhipl2-hnf1a调控轴作为药物靶点，应用于非小细胞肺癌抗肿瘤药物的研发与制备。

技术特征：

1.hhipl2-hnf1a调控轴作为药物靶点在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用，其特征在于，所述hhipl2-hnf1a调控轴包括hhipl2基因和hnf1a基因；所述hhipl2基因的mrna核苷酸序列如seq id no.1所示，所述hnf1a基因的mrna核苷酸序列如seq id no.2所示。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗非小细胞肺癌药物以hhipl2与hnf1a基因作为干预靶点，以干扰hhipl2与hnf1amrna为基础，能够高效且特异性抑制hhipl2与hnf1a基因的表达水平。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗非小细胞肺癌药物为sirna、shrna、microrna或hhipl2与hnf1a mrna化学抑制剂。

4.特异性干扰hhipl2基因表达的sirna和特异性干扰hnf1a基因表达的sirna在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用，其特征在于，所述特异性干扰hhipl2基因表达的sirna的靶向核苷酸序列如seq id no.3所示，所述特异性干扰hnf1a基因表达的sirna的核苷酸序列如seq id no.4所示。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述抗非小细胞肺癌药物中特异性干扰hhipl2基因的sirna和特异性干扰hnf1a基因的sirna的摩尔比为1:1。

6.一种抗非小细胞肺癌药物，其特征在于，所述抗非小细胞肺癌药物包含特异性干扰hhipl2基因表达的sirna和特异性干扰hnf1a基因表达的sirna；

技术总结本发明涉及靶向干预HHIPL2‑HNF1A调控轴在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用。所述HHIPL2‑HNF1A调控轴包括HHIPL2基因和HNF1A基因，HHIPL2基因的mRNA与HNF1A基因的mRNA核苷酸序列分别如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2所示。本发明首次发现靶向抑制HHIPL2‑HNF1A信号通路的活性，相比于单独干扰HHIPL2或HNF1A的表达水平，可以更有效抑制非小细胞肺癌的细胞增殖、迁移与侵袭。本发明所设计的siMIX能够同时特异性敲低HHIPL2与HNF1A mRNA水平，在转染相同剂量siRNA的情况下，非小细胞肺癌细胞功能实验显示，siMIX相比于siHHIPL2或siHNF1A具备更有效的抗肿瘤作用。因此，可将HHIPL2‑HNF1A调控轴作为药物靶点，应用于非小细胞肺癌抗肿瘤药物的研发与制备。技术研发人员：赵小刚,李培超,田忠献,单磊,姜运峰,王家旭受保护的技术使用者：山东大学第二医院技术研发日：技术公布日：2024/9/17