血管紧张素原(AGT)iRNA组合物及其使用方法与流程

背景技术：

1、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)在血压调节中起着关键作用。raas级联始于肾脏的近肾小球细胞将肾素分泌至循环中。肾素分泌受到几个因素的刺激，包括远端小管中的na+负荷、β-交感神经刺激和/或降低的肾灌注。血浆中的活性肾素将血管紧张素原(由肝脏产生)分裂成血管紧张素i，其随后通过循环和局部表达的血管紧张素-转化酶(ace)转化成血管紧张素ii。血管紧张素ii对raas的大部分作用是通过其与血管紧张素ii 1型受体(at1r)的结合来发挥的，从而导致动脉血管收缩、肾小管和肾小球效应，如增强的na+重吸收或肾小球滤过率的调节。此外，与其他刺激物(如促肾上腺皮质激素、抗-利尿激素、儿茶酚胺、内皮素、血清素)以及mg2+和k+水平一起，at1r刺激导致醛固酮释放，其随后促进肾远端曲小管中的na+和k+排泄。

2、导致例如过度血管紧张素ii产生和/或at1r刺激的raas失调引起高血压，其可以导致例如提高的氧化应激，心脏、肾脏和动脉中炎症、肥大和纤维化的促进，并且导致例如左心室纤维化、动脉重建和肾血管球硬化症。

3、高血压是发达国家中最普遍的、可控的疾病，影响20-50％的成年人群体。高血压是各种疾病、失调和病症的主要风险因素，如，缩短的预期寿命、慢性肾病、中风、心肌梗塞、心力衰竭、动脉瘤(例如，主动脉瘤)、外周动脉疾病、心脏损伤(例如，心脏扩张或肥大)和其他心血管相关疾病、失调和/或病症。此外，已经表明高血压是心血管发病和死亡的重要风险因素，占据或构成全部中风的62％和所有心脏病病例的49％。在2017年时，发生了高血压诊断、预防和治疗的准则的变化，从而提供了用于甚至更低的血压以进一步降低发生高血压相关疾病及障碍的风险的目标(参见例如，reboussin等人，systematic review for the2017acc/aha/aapa/abc/acpm/ags/apha/ash/aspc/nma/pcna guideline for theprevention,detection,evaluation,and management of high blood presure inadults:a report of the american college of cardiology/american heartassociation task force on clinical practice guidelines.j am collcardiol.2017nov 7.pii:s0735-1097(17)41517-8.doi:10.1016/j.jacc.2017.11.004；及whelton等人(2017acc/aha/aapa/abc/acpm/ags/apha/ash/aspc/nma/pcna guidelinefor the prevention,detection,evaluation,and management of high blood presurein adults:a report of the american college of cardiology/american heartassociation task force on clinical practice guidelines.j am collcardiol.2017nov 7.pii:s0735-1097(17)41519-1.doi:10.1016/j.jacc.2017.11.006)。

4、尽管可用于治疗高血压的抗高血压药数量大，但超过三分之二的受试者用一种抗高血压药不能得到控制并且需要两种或更多种选自不同药物类别的抗高血压药。由于随着用药增加依从性降低和副作用增加，这进一步降低了具有受控血压的受试者的数量。

技术实现思路

1、本发明提供了irna组合物，其实现rna诱导沉默复合体(risc)-介导的编码血管紧张素原(agt)的基因的rna转录物的切割。agt基因可以在细胞内，例如，受试者(如人类受试者)体内的细胞。

2、在一个方面中，本发明提供一种抑制血管紧张素原(agt)表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其中该dsrna剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中正义链包含来自seqid no：1的核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303或2282-2304中任一的核苷酸序列的至少19个连续核苷酸，及反义链包含来自seq id no：2的核苷酸序列的至少19个连续核苷酸。

3、在某些实施方式中，正义链包含seq id no：1的核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303或2282-2304中任一的至少21个连续核苷酸。在某些实施方式中，反义链包含来自seq id no：2的核苷酸序列的至少21个连续核苷酸。

4、在某些实施方式中，反义链包含选自以下的双链体的任一反义链核苷酸序列的至少19个连续核苷酸：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。在某些实施方式中，正义链包含选自以下的双链体的任一正义链核苷酸序列的至少19个连续核苷酸：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。在某些实施方式中，正义和反义链包含选自以下的双链体的核苷酸序列：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。

5、在某些实施方式中，反义链包含来自ad-85481的反义链的核苷酸序列(5’-uguacucucauuguggaugacga-3’(seq id no：9))的至少19个连续核苷酸。在某些实施方式中，正义链包含来自ad-85481的正义链的核苷酸序列(5’-gucauccacaaugagaguaca-3’(seqid no：10))的至少19个连续核苷酸。在某些实施方式中，正义和反义链包含ad-85481的正义和反义链核苷酸序列(5’-uguacucucauuguggaugacga-3’(seq id no：9)和5’-gucauccacaaugagaguaca-3’(seq id no：10))。

6、在某些实施方式中，dsrna剂包含至少一个修饰的核苷酸。在某些实施方式中，正义链的基本上所有核苷酸及反义链的基本上所有核苷酸包含修饰。在某些实施方式中，正义链的所有核苷酸及反义链的所有核苷酸包含修饰。在某些实施方式中，至少一个修饰的核苷酸选自脱氧-核苷酸、3’-末端脱氧-胸腺嘧啶(dt)核苷酸、2′-o-甲基修饰的核苷酸、2′-氟修饰的核苷酸、2′-脱氧修饰的核苷酸、锁核苷酸、非锁核苷酸、构象限制的核苷酸、约束乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2’-氨基修饰的核苷酸、2’-o-烯丙基修饰的核苷酸、2’-c-烷基修饰的核苷酸、2’-羟基修饰的核苷酸、2’-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2’-o-烷基修饰的核苷酸、n-吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5-脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含硫代磷酸酯基的核苷酸、包含甲基膦酸酯基的核苷酸、包含5’-磷酸酯的核苷酸、包含5’-磷酸酯模拟物的核苷酸、热失稳核苷酸、二醇修饰的核苷酸(gna)和2-o-(n-甲基乙酰胺)修饰的核苷酸，及其组合。在某些实施方式中，核苷酸的修饰选自：lna、hna、cena、2′-甲氧基乙基、2′-o-烷基、2′-o-烯丙基、2′-c-烯丙基、2′-氟、2′-脱氧、2’-羟基、gna及其组合。在某些实施方式中，核苷酸上的修饰为2′-o-甲基或2′-氟修饰。在某些实施方式中，至少一个修饰的核苷酸选自：脱氧-核苷酸、2′-o-甲基修饰的核苷酸、2′-氟修饰的核苷酸、2′-脱氧修饰的核苷酸、二醇修饰的核苷酸(gna)和2-o-(n-甲基乙酰胺)修饰的核苷酸，及其组合。在某些实施方式中，至少一个核苷酸修饰为热失稳核苷酸修饰。在某些实施方式中，该热失稳核苷酸修饰选自：无碱基修饰；与双链体中相对核苷酸的错配；及失稳糖修饰、2’-脱氧修饰、无环核苷酸、非锁核酸(una)和甘油核酸(gna)。

7、在某些实施方式中，双链区长度为19-21个核苷酸。在某些实施方式中，双链区长度为21个核苷酸。在某些实施方式中，dsrna剂的各链长度独立地为不超过30个核苷酸。在某些实施方式中，dsrna剂的至少一条链包含具有至少1个核苷酸或至少2个核苷酸的3’突出端。

8、在某些实施方式中，dsrna剂进一步包含配体。在某些实施方式中，该配体缀合于dsrna剂正义链的3’端。在某些实施方式中，该配体为n-乙酰基半乳糖胺(galnac)衍生物，例如，其中该配体为

9、

10、在某些实施方式中，dsrna剂如下式所示缀合于配体

11、

12、且其中x为o或s，例如，其中x为o。

13、在某些实施方式中，本发明提供dsrna剂，其中该反义链包含与编码人agt的mrna互补的区域，其中该互补的区域包含选自以下的双链体的一个反义链序列的至少19个核苷酸：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。在某些实施方式中，反义链包含与编码人agt的mrna互补的区域，其中该互补的区域包含选自以下的双链体的任一反义链序列：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。在某些实施方式中，互补的区域由选自以下的双链体的任一反义链序列组成：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。

14、在某些实施方式中，本发明提供dsrna剂，其中反义链包含选自以下的双链体的化学修饰的核苷酸序列：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。

15、在某些实施方式中，本发明提供dsrna剂，其中反义链包含双链体ad-85481的化学修饰的核苷酸序列(5’-usgfsuac(tgn)cucauugufggfaugacsgsa-3’(seq id no：11))，其中a、c、g和u分别为2′-o-甲基腺苷-3′-磷酸、2′-o-甲基胞苷-3′-磷酸、2′-o-甲基鸟苷-3′-磷酸和2′-o-甲基尿苷-3′-磷酸；af、cf、gf和uf分别为2′-o-氟腺苷-3′-磷酸、2′-o-氟胞苷-3′-磷酸、2′-o-氟鸟苷-3′-磷酸和2′-o-氟尿苷-3′-磷酸；dt为脱氧-胸腺嘧啶；s为硫代磷酸酯连接；及(tgn)为胸苷-二醇核酸(gna)s-异构体。

16、在某些实施方式中，本发明提供dsrna剂，其中反义链和正义链包含选自以下的双链体的化学修饰的核苷酸序列：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。

17、在某些实施方式中，本发明提供dsrna剂，其中反义链和正义链包含双链体ad-85481的化学修饰的核苷酸序列(5’-usgfsuac(tgn)cucauugufggfaugacsgsa-3’(seq idno：11)及5’-gsuscauccfacfafafugagaguaca-3’(seq id no：12))，其中a、c、g和u分别为2′-o-甲基腺苷-3′-磷酸、2′-o-甲基胞苷-3′-磷酸、2′-o-甲基鸟苷-3′-磷酸和2′-o-甲基尿苷-3′-磷酸；af、cf、gf和uf分别为2′-o-氟腺苷-3′-磷酸、2′-o-氟胞苷-3′-磷酸、2′-o-氟鸟苷-3′-磷酸和2′-o-氟尿苷-3′-磷酸；dt为脱氧-胸腺嘧啶；s为硫代磷酸酯连接；及(tgn)为胸苷-二醇核酸(gna)s-异构体；且其中正义链的3’-端任选地缀合于n-[三(galnac-烷基)-酰氨基十二烷酰基)]-4-羟基脯胺醇(l96)配体。

18、在某些实施方式中，本发明提供dsrna剂，其中反义链和正义链由双链体ad-85481的化学修饰的核苷酸序列组成(5’-usgfsuac(tgn)cucauugufggfaugacsgsa-3’(seq idno：11)和5’-gsuscauccfacfafafugagaguaca-3’(seq id no：12))，其中正义链的3’-端缀合于n-[三(galnac-烷基)-酰氨基十二烷酰基)]-4-羟基脯胺醇(l96)配体，其中a、c、g和u分别为2′-o-甲基腺苷-3′-磷酸、2′-o-甲基胞苷-3′-磷酸、2′-o-甲基鸟苷-3′-磷酸和2′-o-甲基尿苷-3′-磷酸；af、cf、gf和uf分别为2′-o-氟腺苷-3′-磷酸、2′-o-氟胞苷-3′-磷酸、2′-o-氟鸟苷-3′-磷酸和2′-o-氟尿苷-3′-磷酸；dt为脱氧-胸腺嘧啶；s为硫代磷酸酯连接；及(tgn)为胸苷-二醇核酸(gna)s-异构体。

19、在某些实施方式中，dsrna剂的双链区长度为约19-30个核苷酸对、约19-25个核苷酸对、约23-27个核苷酸对、约19-23个核苷酸对、约21-23个核苷酸对。

20、在某些实施方式中，dsrna剂的各链长度独立地为19-30个核苷酸。

21、在某些实施方式中，配体是通过单价、二价或三价分支接头附接的一个或多个galnac衍生物。

22、在某些实施方式中，dsrna剂进一步包含至少一个硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸间连接。在某些实施方式中，硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸间连接在一条链的3’-末端。在某些实施方式中，该链为反义链。在某些实施方式中，该链为正义链。在某些实施方式中，硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸间连接在一条链的5’-末端。在某些实施方式中，该链为反义链。在某些实施方式中，该链为正义链。在某些实施方式中，硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸间连接在一条链的5’-和3’-末端。在某些实施方式中，该链为反义链。

23、在某些实施方式中，dsrna剂在双链体反义链5′-端的1位包含的碱基对为au碱基对。

24、在某些实施方式中，dsrna剂包含具有共21个核苷酸的正义链及具有共23个核苷酸的反义链。

25、在一个方面中，本发明提供包含本发明的dsrna剂的细胞。

26、在一个方面中，本发明提供一种用于抑制编码agt的基因表达的药物组合物，其包含本发明的dsrna剂。在某些实施方式中，该药物组合物包含dsrna剂和脂质制剂。

27、在一个方面中，本发明提供一种抑制细胞中agt基因表达的方法，该方法包括：

28、(a)使细胞与本发明的dsrna剂或药物组合物接触；和

29、(b)维持步骤(a)中产生的细胞足以获得agt基因的mrna转录物降解的时间，从而抑制细胞中agt基因的表达。

30、在某些实施方式中，细胞是在受试者内。在某些实施方式中，受试者为人类。在某些实施方式中，受试者诊断为患有agt相关障碍。

31、在某些实施方式中，agt相关障碍选自：高血压病、高血压、临界性高血压、原发性高血压、继发性高血压、孤立性收缩期或舒张期高血压、妊娠相关高血压、糖尿病性高血压、顽固性高血压、难治性高血压、阵发性高血压、肾血管性高血压、戈德布拉特氏(goldblatt)高血压、眼高血压、青光眼、肺高血压、门脉高血压、系统性静脉高血压、收缩期高血压、不稳定性高血压；高血压性心脏病、高血压性肾病变、动脉粥样硬化、动脉硬化、血管病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、慢性心力衰竭、心肌病变、糖尿病性心肌病变、肾小球硬化症、主动脉狭窄、主动脉瘤、心室纤维化、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、中风、肾疾病、肾衰竭、系统性硬化症、宫内发育迟缓(iugr)、胎儿生长受限、肥胖、肝脂肪变性/脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)；葡萄糖耐受不良、2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)和代谢综合征。

32、在某些实施方式中，受试者的收缩压为至少130mmhg或舒张压为至少80mmhg。在某些实施方式中，受试者的收缩压为至少140mmhg及舒张压为至少80mmhg。在某些实施方式中，受试者为对盐敏感易感的人群的部分、超重、肥胖或是妊娠的。

33、在某些实施方式中，使细胞与dsrna剂接触抑制agt表达至少50％、60％、70％、80％、90％、95％(例如，与细胞第一次接触dsrna剂之前(例如，对受试者施用第一剂量dsrna剂之前)的agt表达水平相比)。在某些实施方式中，抑制agt表达使受试者血清样品中的agt蛋白质水平降低至少50％、60％、70％、80％、90％或95％，例如，与细胞第一次接触dsrna剂之前的agt表达水平相比。

34、在一个方面中，本发明提供一种治疗受试者的agt相关障碍的方法，其包括对受试者施用本发明的dsrna剂或药物组合物，从而治疗受试者的agt相关障碍。在某些实施方式中，受试者的收缩压为至少130mm hg或舒张压为至少80mm hg。在某些实施方式中，受试者的收缩压为至少140mmhg及舒张压为至少80mmhg。在某些实施方式中，受试者为人类。在某些实施方式中，受试者为对盐敏感易感的人群的部分、超重、肥胖或妊娠的。

35、在本发明的某些实施方式中，dsrna剂的施用剂量为约0.01mg/kg至约50mg/kg。在某些实施方式中，dsrna剂皮下施用于受试者。在某些实施方式中，agt水平在受试者中测量。在某些实施方式中，受试者中的agt水平为受试者血液样品、血清样品或尿液样品中的agt蛋白质水平。

36、在某些实施方式中，对受试者施用用于治疗高血压的另外的治疗剂。在某些实施方式中，该另外的治疗剂选自：利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、血管紧张素ii受体拮抗剂、β-阻滞剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂、醛固酮拮抗剂、α2-激动剂、肾素抑制剂、α-阻滞剂、外周作用肾上腺素能剂、选择性d1受体部分激动剂、非选择性α-肾上腺素能拮抗剂、合成的和甾体抗盐皮质激素剂；或上述任何的组合，及配制成药剂组合的高血压治疗剂。在某些实施方式中，该另外的治疗剂包括血管紧张素ii受体拮抗剂，例如，氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、奥美沙坦(olmesartan)、依普沙坦(eprosartan)和阿齐沙坦(azilsartan)。在某些实施方式中，该另外的治疗剂为血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，arni)，例如，沙库比曲(sacubitril)/缬沙坦；或内皮素受体拮抗剂(era)，例如，西他生坦(sitaxentan)、安贝生坦(ambrisentan)、阿曲生坦(atrasentan)、bq-123、齐泊腾坦(zibotentan)、波生坦(bosentan)、马昔腾坦(macitentan)和替唑生坦(tezosentan)。

37、本发明也提供本文提供的dsrna剂和药物组合物治疗agt相关障碍的用途。在某些实施方式中，该用途包括本发明提供的任何方法。

38、本发明提供包含本发明的dsrna剂的试剂盒。在某些实施方式中，本发明提供用于实施本发明的方法的试剂盒。

39、特别地，本技术涉及以下各项：

40、1.一种用于抑制血管紧张素原(agt)表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其中该dsrna剂包含形成双链区的正义链及反义链，其中该正义链包含seq id no：1的核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303或2282-2304的任一核苷酸序列中的至少19个连续核苷酸，及该反义链包含seq id no：2的核苷酸序列中的至少19个连续核苷酸。

41、2.如第1项所述的dsrna剂，其中该正义链包含seq id no：1的核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303或2282-2304的任一核苷酸序列中的至少21个连续核苷酸。

42、3.如第1或2项所述的dsrna剂，其中该反义链包含seq id no：2的核苷酸序列中的至少21个连续核苷酸。

43、4.如第1项所述的dsrna剂，其中该反义链包含选自以下的双链体的任一反义链核苷酸序列中的至少19个连续核苷酸：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。

44、5.如第4项所述的dsrna剂，其中该正义链包含选自以下的双链体的任一正义链核苷酸序列中的至少19个连续核苷酸：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。

45、6.如第1项所述的dsrna剂，其中该正义与反义链包含选自以下的任一双链体的核苷酸序列：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。

46、7.如第1至6项中任一项所述的dsrna剂，其中该dsrna剂包含至少一个修饰的核苷酸。

47、8.如第1至7项中任一项所述的dsrna剂，其中该正义链的基本上所有核苷酸及该反义链的基本上所有核苷酸包含修饰。

48、9.如第1至7项中任一项所述的dsrna剂，其中该正义链的所有核苷酸及该反义链的所有核苷酸包含修饰。

49、10.如第7至9项中任一项所述的dsrna剂，其中至少一个该修饰的核苷酸选自：脱氧-核苷酸、3’-末端脱氧-胸腺嘧啶(dt)核苷酸、2′-o-甲基修饰的核苷酸、2′-氟修饰的核苷酸、2′-脱氧修饰的核苷酸、锁核苷酸、非锁核苷酸、构象限制的核苷酸、约束乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2’-氨基修饰的核苷酸、2’-o-烯丙基修饰的核苷酸、2’-c-烷基修饰的核苷酸、2’-羟基修饰的核苷酸、2’-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2’-o-烷基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5-脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含硫代磷酸酯基的核苷酸、包含甲基膦酸酯基的核苷酸、包含5’-磷酸酯的核苷酸、包含5’-磷酸酯模拟物的核苷酸、热失稳核苷酸、二醇修饰的核苷酸(gna)和2-o-(n-甲基乙酰胺)修饰的核苷酸；及其组合。

50、11.如第7至10项中任一项所述的dsrna剂，其中该核苷酸上的修饰选自：lna、hna、cena、2′-甲氧基乙基、2′-o-烷基、2′-o-烯丙基、2′-c-烯丙基、2′-氟、2′-脱氧、2’-羟基和gna；及其组合。

51、12.如第11项所述的dsrna剂，其中该核苷酸上的修饰为2′-o-甲基或2′-氟修饰。

52、13.如第7至9项中任一项所述的dsrna剂，其中至少一个该修饰的核苷酸选自：脱氧-核苷酸、2′-o-甲基修饰的核苷酸、2′-氟修饰的核苷酸、2′-脱氧修饰的核苷酸、二醇修饰的核苷酸(gna)和2-o-(n-甲基乙酰胺)修饰的核苷酸；及其组合。

53、14.如第7至9项中任一项所述的dsrna剂，其中至少一个该核苷酸上的修饰为热失稳核苷酸修饰。

54、15.如第14项所述的dsrna剂，其中该热失稳核苷酸修饰选自：无碱基修饰；与双链体中相对核苷酸的错配；及失稳糖修饰、2’-脱氧修饰、无环核苷酸、非锁核酸(una)和甘油核酸(gna)。

55、16.如第1至15项中任一项所述的dsrna剂，其中该双链区的长度为19-21个核苷酸。

56、17.如第1至16项中任一项所述的dsrna剂，其中该双链区的长度为21个核苷酸。

57、18.如第1至17项中任一项所述的dsrna剂，其中各链的长度独立地为不超过30个核苷酸。

58、19.如第1至18项中任一项所述的dsrna剂，其中至少一条链包含至少1个核苷酸的3’突出端。

59、20.如第1至18项中任一项所述的dsrna剂，其中至少一条链包含具有至少2个核苷酸的3’突出端。

60、21.如第1至20项中任一项所述的dsrna剂，其进一步包含配体。

61、22.如第21项所述的dsrna剂，其中该配体缀合于所述dsrna剂的正义链的3’端。

62、23.如第21或22项所述的dsrna剂，其中该配体为n-乙酰基半乳糖胺(galnac)衍生物。

63、24.如第23项所述的dsrna剂，其中该配体为

64、

65、25.如第24项所述的dsrna剂，其中该dsrna剂如下式所示缀合于配体：

66、

67、且其中x为o或s。

68、26.如第25项所述的dsrna剂，其中x为o。

69、27.如第1至5项中任一项所述的dsrna剂，其中该反义链包含与编码人类agt的mrna互补的区域，其中该互补区包含选自以下的双链体的任一反义链核苷酸序列中的至少19个核苷酸：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。

70、28.如第27项所述的dsrna剂，其中该反义链包含与编码人类agt的mrna互补的区域，其中该互补区包含选自以下的双链体的任一反义链核苷酸序列：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。

71、29.如第28项所述的dsrna剂，其中该互补区由选自以下的双链体的一个反义链核苷酸序列组成：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。

72、30.如第27至29项中任一项所述的dsrna剂，其中该反义链包含选自以下的双链体的化学修饰的核苷酸序列：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。

73、31.如第27至29项中任一项所述的dsrna剂，其中该反义链和该正义链包含选自以下的双链体的化学修饰的核苷酸序列：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。

74、32.如第1至31项中任一项所述的dsrna剂，其中该双链区的长度为19-30个核苷酸对。

75、33.如第32项所述的dsrna剂，其中该双链区的长度为19-25个核苷酸对。

76、34.如第32项所述的dsrna剂，其中该双链区的长度为23-27个核苷酸对。

77、35.如第32项所述的dsrna剂，其中该双链区的长度为19-23个核苷酸对。

78、36.如第32项所述的dsrna剂，其中该双链区的长度为21-23个核苷酸对。

79、37.如第1至36项中任一项所述的dsrna剂，其中各链的长度独立地为19-30个核苷酸。

80、38.如第21项所述的dsrna剂，其中该配体为通过单价、二价或三价分支接头附接的一个或多个galnac衍生物。

81、39.如第1至38项中任一项所述的dsrna剂，其中该dsrna剂进一步包含至少一个硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸间连接。

82、40.如第39项所述的dsrna剂，其中该硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸间连接在一条链的3’-末端。

83、41.如第40项所述的dsrna剂，其中该链为反义链。

84、42.如第40项所述的dsrna剂，其中该链为正义链。

85、43.如第39项所述的dsrna剂，其中该硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸间连接在一条链的5’-末端。

86、44.如第43项所述的dsrna剂，其中该链为反义链。

87、45.如第43项所述的dsrna剂，其中该链为正义链。

88、46.如第39项所述的dsrna剂，其中该硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸间连接在一条链的5’-末端和3’-末端。

89、47.如第46项所述的dsrna剂，其中该链为反义链。

90、48.如第1至47项中任一项所述的dsrna剂，其中该双链体反义链5′-端的1位的碱基对为au碱基对。

91、49.如第1至48项中任一项所述的dsrna剂，其中该正义链具有总共21个核苷酸及该反义链具有总共23个核苷酸。

92、50.一种细胞，其包含如第1至49项中任一项所述的dsrna剂。

93、51.一种用于抑制编码agt的基因的表达的药物组合物，其包含如第1至49项中任一项所述的dsrna剂。

94、52.一种药物组合物，其包含如第1至49项中任一项所述的dsrna剂和脂质制剂。

95、53.一种抑制细胞中agt基因的表达的方法，该方法包括使所述细胞与如第1至49项中任一项所述的dsrna剂或如第51或52项所述的药物组合物接触，从而抑制所述细胞中agt基因的表达。

96、54.如第53项所述的方法，其中该细胞在受试者内。

97、55.如第54项所述的方法，其中该受试者为人类。

98、56.如第55项所述的方法，其中该受试者诊断为患有agt相关障碍。

99、57.如第56项所述的方法，其中该agt相关障碍选自：高血压病、高血压、临界性高血压、原发性高血压、继发性高血压、孤立性收缩期或舒张期高血压、妊娠相关高血压、糖尿病性高血压、顽固性高血压、难治性高血压、阵发性高血压、肾血管性高血压、戈德布拉特氏高血压、低血浆肾素活性或血浆肾素浓度相关的高血压、眼高血压、青光眼、肺动脉高血压、门静脉高血压、系统性静脉高血压、收缩期高血压、不稳定性高血压；高血压性心脏病、高血压性肾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、血管病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、慢性心力衰竭、心肌病、糖尿病性心肌病、肾小球硬化症、主动脉缩窄、主动脉瘤、心室纤维化、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、中风、肾疾病、肾衰竭、系统性硬化症、宫内发育迟缓(iugr)、胎儿生长受限、肥胖、肝脂肪变性/脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝病(nafld)；葡萄糖耐受不良、2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)和代谢综合征。

100、58.如第56项所述的方法，其中该受试者的收缩压为至少130mmhg或舒张压为至少80mmhg。

101、59.如第56项所述的方法，其中该受试者的收缩压为至少140mmhg及舒张压为至少80mmhg。

102、60.如第56项所述的方法，该受试者是对盐敏感易感人群的部分、是超重的、是肥胖的或是妊娠的。

103、61.如第53至60项中任一项所述的方法，其中使所述细胞与所述dsrna剂接触抑制agt的表达至少50％、60％、70％、80％、90％、95％。

104、62.如第53至60项中任一项所述的方法，其中抑制agt的表达使所述受试者的血清中的agt蛋白质水平降低至少50％、60％、70％、80％、90％或95％。

105、63.一种治疗受试者的agt相关障碍的方法，其包括对所述受试者施用如第1至49项中任一项所述的dsrna剂或如第51或52项所述的药物组合物，从而治疗所述受试者的agt相关障碍。

106、64.如第63项所述的方法，其中所述受试者的收缩压为至少130mmhg或舒张压为至少80mmhg。

107、65.如第63项所述的方法，其中所述受试者的收缩压为至少140mmhg及舒张压为至少80mmhg。

108、66.如第63项所述的方法，其中所述受试者为人类。

109、67.如第63项所述的方法，所述受试者是对盐敏感易感人群的部分、是超重的、是肥胖的或是妊娠的。

110、68.如第56至67项中任一项所述的方法，其中该dsrna剂以约0.01mg/kg至约50mg/kg的剂量施用于所述受试者。

111、69.如第56至67项中任一项所述的方法，其中该dsrna剂皮下施用于所述受试者。

112、70.如第56至69项中任一项所述的方法，其进一步包括测定来自所述受试者的样品中的agt水平。

113、71.如第70项所述的方法，其中所述受试者样品中的agt水平为血液样品、血清样品或尿液样品中的agt蛋白质水平。

114、72.如第56至71项中任一项所述的方法，其进一步包括对所述受试者施用用于治疗高血压的另外的治疗剂。

115、73.如第72项所述的方法，其中该另外的治疗剂选自：利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、血管紧张素ii受体拮抗剂、β-阻滞剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂、醛固酮拮抗剂、α2-激动剂、肾素抑制剂、α-阻滞剂、外周作用肾上腺素能剂、选择性d1受体部分激动剂、非选择性α-肾上腺素能拮抗剂、合成的甾体抗盐皮质激素剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(arni)、沙库比曲/缬沙坦；或内皮素受体拮抗剂(era)、西他生坦、安贝生坦、阿曲生坦、bq-123、齐泊腾坦、波生坦、马昔腾坦和替唑生坦；上述任何治疗剂的组合；及配制成药剂组合的高血压治疗剂。

116、74.如第72项所述的方法，其中该另外的治疗剂包括血管紧张素ii受体拮抗剂。

117、75.如第74项所述的方法，其中该血管紧张素ii受体拮抗剂选自：氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普沙坦和阿齐沙坦。

118、76.一种如第1至49项中任一项所述的dsrna剂或如第51或52项所述的药物组合物用于治疗agt相关障碍的用途。

119、77.如第76项所述的用途，其用于如第54至75项中任一项所述的方法中。

120、78.一种试剂盒，其包含如第1至49项中任一项所述的dsrna剂或如第51或52项所述的药物组合物。