布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备用于治疗缺血性脑血管病药物中的应用

本发明属于医药领域，尤其涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备用于治疗缺血性脑血管病药物中的应用。

背景技术：

1、脑血管疾病是脑血管病变导致脑功能障碍的一类疾病的总称。它包括血管腔闭塞或狭窄、血管破裂、血管畸形、血管壁损伤或通透性发生改变等各种脑血管病变引发的局限性或弥漫性脑功能障碍。脑血管疾病主要分为缺血性脑血管病及出血性脑血管病，其中缺血性脑血管病约占脑血管病总数的85％。缺血性脑血管病所致的缺血性脑卒中是目前导致人类死亡的第二位原因。缺血性脑血管病发病率高、复发率高、致死致残率高，疾病负担重，是我国人民身体健康的重大威胁。

2、缺血性脑血管病所致损伤可以广泛影响整个脑组织，其致病机制及病变血管不同可以导致不同区域脑组织受损，从而引起不同症状。大脑主要由白质和灰质构成，灰质主要是由神经元的胞体构成，而白质主要是由神经纤维外层包裹的髓鞘构成。缺血性脑血管病的背景下，二者损伤后主要表现为运动障碍、感觉障碍、平衡障碍、认知障碍等缺损。

3、已有研究报道，神经炎症在缺血性脑血管病的发病机制中起重要作用。大脑对缺血损伤的反应包含一个急性和长期的炎症过程，其特征是小胶质细胞的快速激活、促炎细胞因子的产生以及各种类型的白细胞(包括淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞)进入缺血脑组织，这些机制共同导致缺血性脑血管病。大量的临床和临床前研究表明，缺血后神经炎症水平与血脑屏障破坏、血管源性水肿、出血转化以及更差的神经功能有关。通过开发靶向神经炎症机制的药物治疗缺血性脑血管病势在必行。随着我国人口老龄化的进程逐步加快以及脑血管疾病患者数量的增加，中老年人群中缺血性脑血管病的发生率也在逐步增加，给家庭和社会带来了极大的负担。因此，针对缺血性脑血管病新的治疗靶点以及治疗方法是亟待研究的领域。

4、布鲁顿酪氨酸激酶(bruton’s tyrosine kinase,btk)是胞浆内非受体型酪氨酸激酶tec家族中的一员，主要涉及b细胞和髓系细胞的激活和功能，即通过其特异性细胞表面受体与下游信号通路相偶联，进而将免疫刺激与细胞激活联系起来。

5、btk抑制剂(btk inhibition,btki)包括一代抑制剂伊布替尼、二代抑制剂阿卡替尼，泽布替尼及奥布替尼已经在血液系统肿瘤领域取得了显著成效。它们在套细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、弥漫大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病的疗效上都表现出其安全性和有效性。

6、近年来，随着研究的深入，研究人员逐渐发现btk抑制剂可以通过抑制b细胞的激活、抗体类别转换、扩增和细胞因子产生来治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及多发性硬化等自身免疫性疾病。然而，有关btk抑制剂在缺血性脑血管病中的治疗应用尚未有相关研究报道。

技术实现思路

1、本发明公开了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备用于治疗缺血性脑血管病药物中的应用，其可以应用于缺血性脑血管病的治疗，对于缓解缺血性脑血管病引起的认知功能障碍及缺血性脑血管病引起的脑损伤的治疗策略至关重要，具有良好的临床应用价值。

2、为了实现上述目的，本申请采用了如下技术方案：

3、第一方面，本发明提供了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备用于治疗缺血性脑血管病药物中的应用。

4、在以上技术方案中，所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂可以改善缺血性脑血管病引起的认知功能障碍，减轻缺血性脑血管病所致脱髓鞘损伤，缓解缺血性脑血管病引起的小胶质细胞激活，缓解缺血性脑血管病引起的神经炎症反应。

5、在以上技术方案中，所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于tolebrutinib、ibrutinib、acalabrutinib、zanubrutinib、tirabrutinib、orelabrutinib和pirtobrutinib。

6、所述缺血性脑血管病包括短暂性脑缺血发作、急性缺血性脑卒中、脑动脉盗血综合征和慢性脑缺血。

7、第二方面，本发明提供了一种治疗缺血性脑血管病的药物，由布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在有效剂量下组成，可以为单一组分，也可以为包含有效剂量布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合物，所述组合物中可以包括药剂学上能接受的载体。

8、本发明的有益效果在于：

9、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂在血液系统肿瘤(非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病)、自身免疫疾病(类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化)等领域已经取得了显著成效；然而在缺血性脑血管病中的治疗应用尚未有相关研究报道。

10、本发明创造性地发现了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的新应用，即布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备用于治疗缺血性脑血管病药物中的应用。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂可以改善缺血性脑血管病引起的认知功能障碍，减轻缺血性脑血管病所致脱髓鞘损伤，缓解缺血性脑血管病引起的小胶质细胞激活，缓解缺血性脑血管病引起的神经炎症反应，具有良好的临床应用价值。

技术特征：

1.布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备用于治疗缺血性脑血管病药物中的应用。

2.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂可以改善缺血性脑血管病引起的认知功能障碍，减轻缺血性脑血管病所致脱髓鞘损伤，缓解缺血性脑血管病引起的小胶质细胞激活，缓解缺血性脑血管病引起的神经炎症反应。

3.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于tolebrutinib、ibrutinib、acalabrutinib、zanubrutinib、tirabrutinib、orelabrutinib和pirtobrutinib。

4.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述缺血性脑血管病包括短暂性脑缺血发作、急性缺血性脑卒中、脑动脉盗血综合征和慢性脑缺血。

5.一种治疗缺血性脑血管病的药物，其特征在于：由布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在有效剂量下组成，可以为单一组分，也可以为包含有效剂量布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合物，所述组合物中可以包括药剂学上能接受的载体。

6.根据权利要求5所述药物，其特征在于：所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于tolebrutinib、ibrutinib、acalabrutinib、zanubrutinib、tirabrutinib、orelabrutinib和pirtobrutinib。

7.根据权利要求5所述药物，其特征在于：所述缺血性脑血管病包括短暂性脑缺血发作、急性缺血性脑卒中、脑动脉盗血综合征和慢性脑缺血。

技术总结本发明属于医药领域，公开了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备用于治疗缺血性脑血管病药物中的应用，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂可以改善缺血性脑血管病引起的认知功能障碍，减轻缺血性脑血管病所致脱髓鞘损伤，缓解缺血性脑血管病引起的小胶质细胞激活，缓解缺血性脑血管病引起的神经炎症反应，具有良好的临床应用价值。技术研发人员：田代实,秦川,徐璐璐,庞晓伟,肖君,尚珂,周罗绮,杨笙,董明皓,张航,初云惠受保护的技术使用者：华中科技大学同济医学院附属同济医院技术研发日：技术公布日：2024/9/9