一种在水相中合成三级酰胺的方法与流程

本发明涉及化学合成方法领域，特别是涉及一种在水相中合成三级酰胺的方法。

背景技术：

1、酰胺是药物分子中非常常见的结构单元，酰胺键(-co-nh-)是将一分子羧基(-cooh)与一分子氨基(-nh2)连接起来的化学键，是有机化学十分重要的官能团之一，它存在于大量已上市的药物分子中，包括小分子化药和多肽药物，因此，酰胺键的合成是药物合成过程中应用最广泛的有机化学反应之一，也是药物化学中最重要的反应之一。据统计，约有四分之一的上市药物和三分之一的候选药物含有酰胺键，六分之一的有机化学反应涉及酰胺键的形成，合成酰胺的反应占药物合成反应类型的16％。其中，三级酰胺广泛存在于药物分子中。比如奥拉帕尼，洛那法尼和依鲁替尼等，但由于本身位阻较大，酰化难度会高于其他酰胺合成。

2、现有技术中，合成三级酰胺的方法有主要以下几种：

3、(1)以羧酸为底物，在钯催化剂作用下使叔胺的碳氮键断裂，甲苯做溶剂，120℃，反应15小时生成相应的三级酰胺。反应路线图如下：

4、

5、(2)以各种羧酸和仲胺为底物，采用了芳香族磺酰氟偶联试剂苯-1,3-二磺酰氟合成三级酰胺。该方案使用了乙腈做反应溶剂，反应时间长达17小时。反应路线图如下：

6、

7、在水相中合成三级酰胺的方法有以下几种：

8、(1)以碘苯和叔胺为原料，在聚乙二醇-400的水溶液中，80℃反应8小时得到各种三级酰胺。反应路线图如下：

9、

10、(2)以羧酸为原料，无溶剂条件下和n,n'-羰基二咪唑先生成n-苯甲酰基咪唑中间体，接着在酸性条件水相中，n-苯甲酰基咪唑和仲胺反应生成相应的三级酰胺。反应路线图如下：

11、

12、现有技术中合成三级酰胺的方法，广泛高毒、难挥发或易溶于水的极性非质子溶剂作为反应介质，成本较高且易燃易爆，容易造成安全隐患。此外，反应需要多步反应，或在较高的温度下进行，部分方法中反应温度高达120℃，从而引起操作安全性较差以及能耗高的问题。

13、因此，本领域需要一种在水相中合成三级酰胺的方法，该方法能够在较低的反应温度下，高效地合成三级酰胺，以降低合成过程的风险，提升生产的安全性，进一步节省能耗和降低成本。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：

2、水相中合成三级酰胺的方法，在水相胶束介质中，在碱和缩合试剂的作用下，式ⅰ化合物与式ⅱ化合物发生缩合反应，生成式ⅲ化合物，经后处理后得到纯化的式ⅲ化合物；

3、反应式如下：

4、

5、其中，

6、所述r1选自以下基团之一：

7、苯基、环己基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、c1～15烷基、取代c1～15烷基或c2～10烯基；

8、或被c1～10烷基、c1～10卤代烷基、c1～5烷氧基、卤素、氰基、硝基取代的苯基；

9、或被苯基取代的c2～10烯基；

10、所述r2为甲基或乙基；

11、所述r3与r2连接成环，并与r3与r2之间的n形成四氢喹啉基；或所述r3选自以下基团之一：

12、甲氧基或苯基；

13、或被c1～4烷基、c1～4卤代烷基、c1～4烷氧基、卤素、氰基、c1～4烷氧羰基取代的苯基。

14、优选地，所述式ⅰ化合物选自苯甲酸、取代苯甲酸、环丙甲酸、环己甲酸、1-萘甲酸、苯乙酸、苯氧乙酸、4-甲氧基肉桂酸、烟酸、糠酸、2-噻吩甲酸或丙烯酸。

15、优选地，所述式ⅱ化合物选自二甲胺、二乙胺、甲基甲氧基胺、吡咯烷、吗啉、n-甲基苯胺、取代n-甲基苯胺、n-甲基苄胺、苯并吗啉或1,2,3,4-四氢喹啉。

16、优选地，所述式ⅲ化合物为以下化合物之一：

17、

18、

19、具体地，所述水相胶束介质为表面活性剂水溶液。

20、具体地，所述表面活性剂为brij-30、peg-400、triton x-100、吐温-60和tpgs-1000中的一种或多种的混合。

21、具体地，所述表面活性剂水溶液中表面活性剂的质量分数为1-3％。

22、优选地，所述表面活性剂水溶液中表面活性剂的质量分数为2％。

23、具体地，所述缩合反应的ph范围为7.0-9.0。

24、具体地，所述碱选自吡啶、叔丁醇钾、三乙胺、2,6-二甲基吡啶和n-甲基咪唑中的一种或多种的混合。

25、具体地，所述缩合试剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或多种的混合。

26、具体地，所述缩合反应的温度为25-45℃，所述缩合反应的时间为0.5-12h。

27、优选地，所述缩合反应的温度为25-30℃，所述缩合反应的时间为0.5-4h。

28、更优选地，所述缩合反应的温度为25℃，所述缩合反应的时间为0.5h。

29、具体地，所述式ⅰ化合物、式ⅱ化合物与缩合试剂的投料摩尔比为1:：1：1～2。

30、优选地，所述式ⅰ化合物、式ⅱ化合物与缩合试剂的投料摩尔比为1:：1：1.3。

31、具体地，所述式ⅰ化合物与碱的投料摩尔比为1：1～2。

32、具体地，所述后处理是指使用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，最后进行柱纯化。

33、本发明的有益效果包括：

34、1)本发明的反应体系使用表面活性剂的水溶液做反应溶剂，相较现有技术，本申请极大地减少了有机溶剂的使用，水相介质更加安全易得，且不会引起易燃易爆等安全问题，提升反应安全性的同时，显著降低反应成本。

35、2)本发明的合成方法，反应条件相对温和，可在较低温度25℃和较短时间0.5h下完成，反应能耗低，进一步提升了反应的安全性并降低反应成本。

技术特征：

1.在水相中合成三级酰胺的方法，其特征在于，在水相胶束介质中，在碱和缩合试剂的作用下，式ⅰ化合物与式ⅱ化合物发生缩合反应，生成式ⅲ化合物，经后处理后得到纯化的式ⅲ化合物；

2.根据权利要求1所述的在水相中合成三级酰胺的方法，其特征在于，所述水相胶束介质为表面活性剂水溶液。

3.根据权利要求2所述的在水相中合成三级酰胺的方法，其特征在于，所述表面活性剂为brij-30、peg-400、triton x-100、吐温-60和tpgs-1000中的一种或多种的混合。

4.根据权利要求2所述的在水相中合成三级酰胺的方法，其特征在于，所述表面活性剂水溶液中表面活性剂的质量分数为1-3％。

5.根据权利要求1所述的在水相中合成三级酰胺的方法，其特征在于，所述缩合反应的ph范围为7.0-9.0。

6.根据权利要求1所述的在水相中合成三级酰胺的方法，其特征在于，所述碱选自吡啶、叔丁醇钾、三乙胺、2,6-二甲基吡啶和n-甲基咪唑中的一种或多种的混合。

7.根据权利要求1所述的在水相中合成三级酰胺的方法，其特征在于，所述缩合试剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或多种的混合。

8.根据权利要求1所述的在水相中合成三级酰胺的方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为25-45℃，所述缩合反应的时间为0.5-12h。

9.根据权利要求1所述的在水相中合成三级酰胺的方法，其特征在于，所述式ⅰ化合物、式ⅱ化合物与缩合试剂的投料摩尔比为1:：1：1～2。

10.根据权利要求1所述的在水相中合成三级酰胺的方法，其特征在于，所述式ⅰ化合物与碱的投料摩尔比为1：1～2。

技术总结本发明公开一种在水相中合成三级酰胺的方法：在水相胶束介质中，在碱和缩合试剂的作用下，羧酸与仲胺发生缩合反应，生成三级酰胺，经后处理后得到纯化的三级酰胺。本发明方法的反应用水相胶束介质替代有机溶剂做反应介质，减少了有机溶剂的使用，反应过程更温和，生产安全性更高，同时收率也较为理想，具有较好的应用前景。技术研发人员：请求不公布姓名,陈雨叶,袁昌夏受保护的技术使用者：常州合全药业有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29