一种单取代环形配体及其制备方法和应用、单取代环形稀土配合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及造影剂，具体涉及一种单取代环形配体及其制备方法和应用、单取代环形稀土配合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、磁共振成像(mri)是通过原子核在磁场作用下的磁共振现象来获得电磁信号，并通过计算机重建成像。相比计算机断层扫描(ct)和正电子发射计算机断层扫描(pet)等成像技术，mri对人体无辐射伤害。但是mri的检测灵敏度较低，约40％的mri扫描需要使用造影剂来提高检测信号，全球每年约有4000万人次mri造影剂的使用量。

2、目前经过fda公开认证的造影剂，包括2022年刚刚获批的和进入临床i期的均为gd基造影剂。目前临床上使用的造影剂分子可以分为线型和非线型两大类，线型分子如gd-dtpa，gd-eob-dtpa和gd-bopta，大多数造影剂均为非特异性的磁共振造影剂，仅有的两款肝胆特异性磁共振造影剂为线性造影剂，目前商用肝胆特异性mri造影剂多为线型的gd-dtpa衍生物，如gd-eob-dtpa、primovist/eovist和普美显等。上述商用的gd基mri造影剂存在由于稳定性差而产生较多的金属钆残留，以及靶向性差的问题，从而存在严重的健康风险。

3、

4、中国专利cn114560821a公开了一种环型gd(iii)配合物，以1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸即dota的环结构作为母环，并且在苯乙酸的α位和苯环结构上分别引入亲脂性基团r'和r”，以及在dota大环位置引入手性基团r，利用手性基团r增加大环结构刚性提高了所述配合物的稳定性，亲脂性基团r'和r”能够与肝细胞有机阴离子转运多肽结合，从而有效提高所述环型gd(iii)配合物作为造影剂时在肝胆中的分布。然而，上述配合物在所考虑的时间范围内在小鼠肝脏中仍有不可忽视的残留，作为造影剂使用存在潜在的安全性问题。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种单取代环形配体及其制备方法和应用、单取代环形稀土配合物及其制备方法和应用。本发明提供的单取代环形配体与gd(ⅲ)或eu(ⅲ)形成的配合物稳定性高、对肝脏和炎症的特异性强，在短时间内可以快速从肝脏和肾脏清除，安全性高。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种单取代环形配体，具有式i所示的结构：

4、

5、其中，r包括苄氧基、乙氧基或羟基；波浪线表示r构型或s构型。

6、本发明提供了上述技术方案所述单取代环形配体的制备方法，包括以下步骤：将单取代环形酯类化合物在碱性条件下进行酯基的水解反应，得到所述单取代环形配体；

7、所述单取代环形酯类化合物包括化合物7、化合物8或化合物9：

8、

9、优选的，所述化合物7的制备方法包括以下步骤：

10、将化合物1与溴苄在碱性条件下进行第一亲核取代反应，得到化合物2；

11、将所述化合物2在酸性条件下进行酰胺的水解反应，得到化合物3；

12、将所述化合物3与溴乙酸甲酯在碱性条件下进行第二亲核取代反应，得到化合物4；

13、将所述化合物4与二乙烯三胺进行酯交换反应，得到化合物5；

14、将所述化合物5在还原剂存在下进行酰胺的还原反应，得到化合物6；

15、将所述化合物6与溴乙酸乙酯在碱性条件下进行第三亲核取代反应，得到所述化合物7；

16、

17、优选的，所述化合物8的制备方法包括以下步骤：将所述化合物7在催化剂和还原剂存在下进行氢解脱苄基反应，得到所述化合物8。

18、优选的，所述化合物9的制备方法包括以下步骤：将所述化合物8与溴乙烷进行第四亲核取代反应，得到所述化合物9。

19、本发明提供了一种单取代环形稀土配合物，具有式ii所示的结构：

20、

21、其中，r包括苄氧基、乙氧基或羟基；ln包括gd(ⅲ)或eu(ⅲ)；波浪线表示r构型或s构型。

22、本发明提供了上述技术方案所述单取代环形稀土配合物的制备方法，包括以下步骤：将单取代环形配体与稀土金属源进行配位反应，得到所述单取代环形稀土配合物；所述单取代环形配体为上述技术方案所述的单取代环形配体或上述技术方案所述制备方法制得的单取代环形配体；所述稀土金属源中金属包括gd(ⅲ)或eu(ⅲ)。

23、本发明提供了上述技术方案所述的单取代环形稀土配合物或上述技术方所述制备方法制得的单取代环形稀土配合物在制备造影剂中的应用。

24、优选的，所述造影剂包括肝胆磁共振成像和/或炎症磁共振成像的造影剂。

25、本发明提供了上述技术方案所述的单取代环形稀土配合物或上述技术方所述制备方法制得的单取代环形稀土配合物在检测过氧化物酶中的应用，所述单取代环形稀土配合物的r为羟基，ln为gd(ⅲ)。

26、本发明提供的具有式i所示结构的单取代环形配体，以1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(h4dota)的环结构作为母环，基团r修饰的酪氨酸基团增加了母环结构刚性，进而提高了配合物的稳定性；同时，本发明通过酪氨酸直接在dota环的碳原子上引入苄氧基(-obn，记为配体l1)、乙氧基(-oet，记为配体l2)或羟基(-oh，记为配体l3)取代的苄基基团，维持了原有的八配位结构，在增加配合物的稳定性的同时，提高了配合物的弛豫率，动力学惰性和弛豫率相较与gd-dota均有所提高。

27、本发明提供的单取代环形配体能够与gd(ⅲ)或eu(ⅲ)形成的阴离子型的两亲性八配位复合物—单取代环形稀土配合物，该配合物相对于gd-dota稳定性大幅提高，不会形成较多的gd(ⅲ)和eu(ⅲ)残留。本发明通过r取代基的变换即可实现多种特异性的磁共振成像。带有亲脂性基团-obn和-oet的单取代环形稀土配合物可以选择性分布到肝脏作为肝胆特异性造影剂，其中，gd-l1(r为-obn，ln为gd(ⅲ))对肝脏的特异性增强超过35min，并且在2h内可以快速从肝脏和肾脏清除，在小鼠体内的安全性评估证明该药物对于心、肝、脾、肺、肾均无明显损伤，安全性高，gd-l1的肝胆诊断性能优异。此外，单取代环形稀土配合物对炎症的响应性强。单取代环形稀土配合物gd-l3(r为-oh，ln为gd(ⅲ))带有酪氨酸残基，可以参与过氧化物循环，在过氧化氢和过氧化物酶存在下形成gd-l3的寡聚物，在体外的弛豫率较其单体增加约3.8倍，在体内可以在痛风小鼠模型的病变部位聚集，显示出高对比度，可以用于在体内外检测过氧化物酶的聚集，作为mpo(髓过氧化物酶)响应性探针应用于体内外过氧化物酶的检测。

28、本发明提供了上述技术方案所述单取代环形配体的制备方法，本发明提供的制备方法，工艺简单，操作简单，绿色环保，生产成本低，适宜工业化生产。

29、进一步地，本发明在制备单取代环形酯类化合物过程中，采用酯交换生成环状结构(得到化合物5)，使得侧链取代基直接与环上碳原子相连，保留了gd原子稳定的八配位结构，单取代环形稀土配合物的动力学惰性和弛豫率高。

30、本发明提供了上述技术方案所述单取代环形稀土配合物的制备方法，本发明提供的制备方法，工艺简单，操作简单，绿色环保，生产成本低，适宜工业化生产。