一种N-(3-苯10硼酸)-L-天冬氨酸中间体制备方法与流程

本发明涉及硼中子捕获疗法(bnct)领域，具体涉及一种n-(3-苯10硼酸)-l-天冬氨酸的中间体制备方法。

背景技术：

1、近年来，硼中子捕获疗法(boron neutron capture therapy,bnct)在癌症治疗中成为了一种很有吸引力的疗法，特别是对于恶性肿瘤的治疗，其可以在保留正常细胞的同时，使用含硼药物选择性地杀死肿瘤细胞。具体来说，bnct是一种基于中子捕获和硼裂变反应的新型放射疗法。该治疗方法由两个独立的步骤(含硼试剂的递送和中子照射)组成：首先，含硼药物经外部注射并富集于肿瘤细胞中之后通过中子照射，硼元素捕获中子并发生核裂变，产生高能4he2+(α粒子)和7li3+，进而释放伽玛射线杀伤范围(5-9um)内的肿瘤细胞。相比于传统化疗及放射疗法，bnct具有多种优势：1)伽玛射线范围小(5-9um)，仅杀伤含硼细胞，不会损伤周围组织；2)不存在乏氧细胞放射抵制效应；3)避免了化疗、靶向药的多药耐药现象。

2、尽管bnct这一概念技术是熟知的，但是与此类治疗相关的技术限制却延缓了该项治疗方法的发展，其中主要的影响壁垒是缺乏理想的含硼试剂。理想的含硼试剂应该具备以下特点：高的肿瘤内富集浓度、高的选择性(在体内生物分布肿瘤组织/血液(t/b)浓度比≥3以及肿瘤组织/正常组织(t/n)浓度比≥3)以及低的系统毒性等等。从当前的含硼试剂的研发历程来看，主要存在三代硼试剂。第一代含硼试剂是硼酸及其衍生物，其在20世纪50年代和60年代首次用于临床试验，它们是基本化合物，但是对肿瘤无鉴别性，特异性低。而后进行开发第二代含硼试剂，主要包括低分子含硼化合物十一氢疏基十二硼化二钠(bsh)和对二羟苯基丙氨酸硼(bpa)，尽管与第一代含硼试剂相比性能有了很大的改进，且bpa已经批准上市而bsh也被批准用于临床试验，但是仍不能满足bnct的要求，其在肿瘤细胞中的保留时间较短、选择性较低(t/b和t/n浓度比仅能达到>1)，因此治疗肿瘤的效果并不十分理想。

3、本申请人成功研发了一系列新的靶向asct2的含10硼化合物，具有asct2定向治疗的高靶向性，并且在肿瘤中的表现出10硼高富集浓度，增强了bnct的治疗效果。其中该系列含10硼化合物包括n-(3-苯10硼酸)-l-天冬氨酸，如式iii所示，本发明旨在提供一种n-(3-苯10硼酸)-l-天冬氨酸中间体的制备方法。

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技术实现思路

1、本发明提供一种n-(3-苯10硼酸)-l-天冬氨酸中间体制备方法，该中间体具有式i结构。

2、所述制备方法包括如下步骤：在惰性气体氛围中，在钯催化剂和碱的作用下，式ii化合物与硼化剂在有机溶剂中反应得到式i化合物；

3、

4、其中：

5、hal为i或br；

6、硼化剂硼化剂为为r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r10各自独立选自氢或c1-c4烷基；r11为c1-c5烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基等。

7、在一些实施方案中，为其中r1、r2、r3、r4各自独立选自氢或甲基，优选的r1、r2、r3、r4均为甲基。

8、本发明制备方法中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、醋酸钾、甲醇钠、醋酸钠、醋酸铯、碳酸铯或碳酸钾中的一种或多种；在一些实施方案中，优选为碳酸铯。

9、在一些实施方案中，所述强碱与式ii化合物的摩尔比为(2-5)：1，优选3：1。

10、本发明制备方法中所述钯催化剂选自pd2(dba)3、pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2、pdcl2、pd(oac)2、pd(dppf)cl2中任意一种；在一些实施方案中，优选为pd(dppf)cl2。

11、在一些实施方案中，所述钯催化剂与所述式ii化合物的摩尔比为(0.01-0.1):1；优选0.03：1。

12、本发明制备方法中所述有机溶剂为单一溶剂或混合溶剂，所述有机溶剂与与式ii化合物的体积质量比为5-20ml/g。单一溶剂选自甲醇、甲苯、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺中一种；混合溶剂选自甲苯-二甲基亚砜、甲苯-二氧六环、甲苯-n，n-二甲基甲酰胺中一种混合溶剂，混合溶剂中甲苯与另外一种溶剂的体积比为(500-100)：1，优选(100-300)：1，进一步优选200:1。在一些实施方案中，有机溶剂优选为甲苯-二甲基亚砜混合溶剂。

13、本发明制备方法中所述反应温度为90-120℃，反应时间3-8h；在一些实施方案中，优选反应温度100℃，反应时间5h。

14、在一些实施方案中，式i化合物具有如下结构：

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16、在一些实施方案中，所述硼化剂具有如下结构：

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20、优选如下结构：

21、

22、

23、本发明制备方法获得的式i化合物可与天冬氨酸类化合物iv在鎓盐型缩合剂(如hbtu、tbtu、hatu等)和有机碱(三乙胺、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉等)作用下缩合获得式v化合物，式v化合物再脱保护得到式iii化合物，即n-(3-苯10硼酸)-l-天冬氨酸。

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25、相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：本发明提供的n-(3-苯10硼酸)-l-天冬氨酸中间体的制备方法具有收率高的特点，避免了格氏低温反应，降低了工艺难度，能够实现n-(3-苯10硼酸)-l-天冬氨酸的工业化生产。

技术特征：

1.一种式i化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在惰性气体氛围中，在钯催化剂和碱的作用下，式ii化合物与硼化剂在有机溶剂中反应得到式i化合物；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述为其中r1、r2、r3、r4各自独立选自氢或甲基，优选的r1、r2、r3、r4均为甲基。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硼化剂选自如下结构：

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、醋酸钾、甲醇钠、醋酸钠、醋酸铯、碳酸铯或碳酸钾中的一种或多种；优选碳酸铯。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂选自pd2(dba)3、pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2、pdcl2、pd(oac)2、pd(dppf)cl2中任意一种；优选pd(dppf)cl2。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与式ii化合物的体积质量比为5-20ml/g，有机溶剂为混合溶剂；所述混合溶剂选自甲苯-二甲基亚砜、甲苯-二氧六环、甲苯-n，n-二甲基甲酰胺中一种混合溶剂，混合溶剂中两种溶剂的体积比为(500-100)：1，优选(100-300)：1，进一步优选200:1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为90-120℃，反应时间3-8h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式ii化合物与硼化剂的摩尔比为1：(1-1.2)。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂与所述式ii化合物的摩尔比为(0.01-0.1)：1；优选0.03：1。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述强碱与式ii化合物的摩尔比为(2-5)：1，优选3：1。

技术总结本发明涉及硼中子捕获疗法(BNCT)领域，具体涉及一种N‑(3‑苯10硼酸)‑L‑天冬氨酸的中间体制备方法。该中间体具有式I结构，如本文所定义。式I化合物制备方法包括如下步骤：在惰性气体氛围中，在钯催化剂和碱的作用下，式II化合物与硼化剂在有机溶剂中反应得到式I化合物。通过该制备方法获得的式I化合物收率高达95.71％，避免了格氏低温反应，降低了工艺难度，能够实现N‑(3‑苯10硼酸)‑L‑天冬氨酸的工业化生产。技术研发人员：田杨武,金磊,孙旺,韩玉鑫受保护的技术使用者：安徽普利药业有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29